Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

Subtile ændringer i kemisk struktur kan påvirke lægemiddeltoksicitet

Derivater af lumiracoxib blev syntetiseret for at forstå forskellige kemiske gruppers bidrag til toksicitet. Forbindelserne blev testet i humane leverceller, og også med og uden tilstedeværelse af glutathion (GSH, en antioxidant), i humane levermikrosomer (HLM'er). Ændringer i forbindelsens stabilitet (via dannelse af oxiderede produkter, -OH), kemisk reaktivitet, og metabolitdannelse blev observeret, og de hentyder til mekanismen til at forårsage toksicitet. Kredit:Ho Han Kiat, udgivet i Kemisk forskning i toksikologi , 2016.

NUS farmaceutiske forskere har opdaget de mekanismer, der er involveret, når små kemiske ændringer af visse farmaceutiske lægemidler kan forårsage skade i stedet for at forbedre behandlingen.

Processen med lægemiddeldesign for at forbedre terapeutiske aktiviteter involverer små kemiske ændringer af lægemiddelmolekyler. Imidlertid, det er et mindre kendt faktum, at de samme ændringer kan forværre lægemiddeltoksicitet som en utilsigtet virkning. Det betyder, at disse stoffer, modificeret for at forbedre behandlingen, kan i stedet være uønsket for patienten.

Et forskerhold ledet af prof HO Han Kiat fra Institut for Farmaci, NUS har opdaget de involverede mekanismer, når mindre kemiske modifikationer såsom en enkelt substitution af en lille halogen- eller alkylgruppe (funktionelle grupper i kemiske strukturer) i farmaceutiske lægemidler ændrer lægemidlernes toksicitetsprofil. Kemiske modifikationer kan få lægemidlet til at have både gavnlige og negative virkninger på patienter. I visse situationer, disse to effekter kan adskilles fra hinanden. Ved at forstå de specifikke mekanismer, der bidrager til toksiciteten, farmaceutiske forskere kan ændre den kemiske struktur for at udvikle lægemidler, der er mere effektive og sikre.

Ved at bruge in vitro eksperimenter med humane leverceller, teamet fandt ud af, at mindre kemiske ændringer kan påvirke stabiliteten af ​​lægemiddelforbindelser, da disse ændrer dannelsen af ​​reaktive metabolitter. Mange af de resulterende metabolitter kan forstyrre proteinernes sædvanlige funktioner, DNA'er og andre biologiske molekyler.

Prof Ho Han Kiat med sit forskerhold undersøger de mekanismer, der er involveret, når der foretages små kemiske modifikationer af farmaceutiske lægemidler. Kredit:National University of Singapore

Som en del af forskningen holdet brugte et par antiinflammatoriske lægemidler, diclofenac og lumiracoxib, der adskiller sig minimalt med hensyn til struktur, men udviser dybe forskelle med hensyn til toksicitet. Diclofenac er et relativt sikkert smertestillende middel, der stadig bruges meget i dag, mens lumiracoxib er blevet trukket tilbage fra markedet på grund af alvorlig levertoksicitet. Mange andre forbindelser med små kemiske ændringer blev også syntetiseret og evalueret for deres potentiale til at forårsage toksicitet, og hvordan de kan metaboliseres anderledes i leverceller.

Prof Ho sagde, "Forskningsresultaterne viser, at det er vigtigt at undersøge den potentielle toksikologiske påvirkning, når man laver mindre kemiske ændringer af farmaceutiske lægemidler. Det giver også en metodik til at guide fremtidigt arbejde med andre forbindelser."