Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

Forskere opdager forviklinger af serotoninreceptorer, der er afgørende for bedre behandling

Lægemidler varierer i deres evne til at aktivere 5-HT2B serotoninreceptoren. Nogle lægemidler (RØD) aktiverer kraftigt receptoren og forårsager potentielt livstruende hjerteklapsygdomme, mens andre kun aktiverer den svagt (GRØN) og er mindre tilbøjelige til at forårsage alvorlige bivirkninger. Kredit:Roth Lab

Serotonin, kendt som "lykke"-neurotransmitteren, er et kemikalie, der findes i kroppen og er ansvarligt for følelser af velvære. Men serotonin er ikke det eneste kemikalie, der binder sig til de 13 serotoninreceptorer, der findes på overfladen af ​​celler. Langt fra. Mange godkendte lægemidler binder sig også til serotoninreceptorer. Og en af ​​disse receptorer - kaldet 5-HT2BR - har gjort lægemiddeludviklere meget utilfredse. Det er fordi nogle lægemidler, der behandler Parkinsons sygdom, migræne, hypofysetumorer, og fedme blev designet til at målrette mod andre cellulære receptorer, men også aktivere 5-HT2BR, fører til livstruende hjerteklapsygdom. Som resultat, mange af disse lægemidler er blevet trukket fra markedet.

Nu, for første gang, UNC School of Medicine-forskere har fundet ud af, hvorfor et lægemiddel binder sig til 5-HT2BR og aktiverer receptoren for at forårsage hjerteproblemer, mens meget lignende lægemidler ikke gør det. De har også opdaget, hvorfor et tredje stof virker som en 5-HT2BR-antagonist – det blokerer receptorens aktivitet – mens det meget velkendte lignende hallucinogene stof LSD ikke gør.

Udgivet i Naturens strukturelle og molekylære biologi , denne forskning giver lægemiddeludviklere tiltrængt indsigt i denne serotoninreceptor og andre lignende.

"I lang tid, vi har haft brug for at vide præcis, hvordan denne receptor og andre binder til forskellige forbindelser, hvis vi ønsker at designe sikrere og mere effektive lægemidler, " sagde seniorforfatter Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Protein Therapeutics and Translational Proteomics ved Institut for Farmakologi. "At løse krystalstrukturerne af disse serotoninreceptorer bundet til flere forbindelser er det væsentlige første skridt, der er nødvendigt for at skabe bedre medicin, ikke kun for de førnævnte tilstande, men for mange andre, herunder skizofreni, angst, og depression."

I eksperimenter ledet af John McCorvy, Ph.D., som var postdoc i Roth-laboratoriet under denne forskning, videnskabsmænd fik møjsommeligt receptorerne til at kondensere til et tætpakket krystalgitter, mens receptorerne var knyttet til et lægemiddel. Derefter skød de røntgenstråler mod krystallen for at beregne receptorens struktur ud fra de resulterende diffraktionsmønstre. McCorvy og kolleger gjorde dette flere gange for at krystallisere serotoninreceptorer bundet til flere forskellige forbindelser, hvilket havde været umuligt i årtier, fordi receptorer er notorisk ustadige proteiner - små, skrøbelig, og typisk i bevægelse, når de binder sig til forbindelser.

Forskerne brugte derefter andre eksperimentelle teknikker, der er beskrevet i papiret, for at vise præcist, hvordan hvert lægemiddel enten aktiverede eller ikke aktiverede receptoren.

I et sæt eksperimenter, McCorvy og kolleger viste, at methylergonovin - den aktive ingrediens i en migrænemedicin - binder sig til en bestemt region af 5-HT2BR og aktiverer den. Methylergonovin er en agonist. Men dens moderforbindelse, methysergid, aktiverer ikke receptoren, gør det til en antagonist. Roths laboratorium opdagede, at forskellen mellem de to lægemidler kun er et kulstofatom og et par brintatomer. Sammen kaldes de en methyl. Denne lille methyl viser sig at være synderen i hjerteklapproblemer relateret til 5-HT2BR.

I et andet sæt eksperimenter, de viste, hvorfor Parkinson-lægemidlet lisurid ikke aktiverer 5-HT2BR, men det gør LSD. Forskellen på bindingsstedet er kun et enkelt nitrogenatom og stereokemi - i det væsentlige rummet mellem lægemidlet og receptoren, der spiller en rolle i, hvor præcist et hvilket som helst lægemiddel kan passe ind i receptoren for at udløse eller stoppe cellulær aktivitet.

Interessant nok, lisurid og LSD binder sig til serotoninreceptoren i den typiske region, som forskere ville forvente. Men kemien af, hvordan de to stoffer binder på det sted, forklarer ikke deres meget forskellige virkninger på celler og mennesker. McCorvy og kolleger fandt ud af, at lisurid også er kilet ind i en anden del af receptoren kaldet den udvidede bindingslomme, men lisurids kontakt er ikke stærk. LSD på den anden side binder stærkt ved den udvidede bindingslomme, gør LSD til en meget stærk agonist - det aktiverer 5-HT2BR (såvel som andre receptorer). LSD gør det ved at rekruttere et protein kaldet beta-arrestin2. Forskere kalder denne proces "aktivering af β-arrestin-vejen, " og det har været impliceret i forskellige bivirkninger relateret til terapeutika.

Disse resultater vil hjælpe lægemiddeldesignere med at undgå at aktivere 5-HT2BR, når de designer medicin til at målrette andre receptorproteiner - almindeligvis refereret til en G-protein koblede receptorer, eller GPCR'er. Omvendt denne forskning vil hjælpe lægemiddeludviklere, der ønsker at hæmme aktiveringen af ​​5-HT2BR til behandling af hjerteklapsygdomme og andre lidelser.

"I bund og grund, ved at krystallisere strukturerne af 5-HT2BR bundet til flere almindelige lægemidler, vi fandt ud af, at der ikke er nogen mekanisme, hvorved receptoren aktiveres, " sagde McCorvy. "Der er flere." For at skabe en præcis, sikker, og effektiv medicin, forskere ønsker kun at udnytte de cellulære veje, der er vigtige for at behandle den tilstand, de er interesserede i. McCorvy tilføjede, "Det er forkant med udvikling af lægemidler."


Varme artikler