Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

Fra receptorstruktur til nye osteoporoselægemidler

Receptoren er den vigtigste regulatoriske kontakt, der kontrollerer calciumfrigivelse fra knogler, og dermed et primært mål for udvikling af nye lægemidler til behandling af osteoporose. Receptoren består af en ekstracellulær del (lilla) og en del, der ligger i membranen (grøn). Parathyroidhormon (orange) aktiverer receptoren. Kredit:Zürich Universitet

Forskere ved universitetet i Zürich har bestemt den tredimensionelle struktur af en receptor, der styrer frigivelsen af ​​calcium fra knogler. Receptoren er nu en af ​​hovedkandidaterne til at udvikle nye lægemidler til behandling af osteoporose. At kende receptorens plan vil være medvirkende til at designe lægemidler, der endda kan hjælpe med at genopbygge knogler.

Osteoporose rammer omkring 400, 000 mennesker i Schweiz, mest kvinder efter overgangsalderen. Det beskrives ofte som en tavs sygdom, fordi knogletab normalt sker lidt efter lidt i årenes løb og uden symptomer. Kroppen optager gradvist calcium fra knoglerne, som bliver skøre. Denne proces styres via det, der kaldes parathyroidhormonet (PTH) og et nært beslægtet peptid - et proteinfragment. De binder sig til PTH-1-receptoren, og derved fortælle kroppen enten at frigive calcium fra knoglen eller bygge ny knogle.

En yderst vanskelig opgave

Et hold ledet af Andreas Plückthun, professor ved Institut for Biokemi ved Universitetet i Zürich (UZH), har nu været i stand til at bestemme den tredimensionelle struktur af PTH-1-receptoren. Atomstrukturen kan nu tjene som planen for den fremtidige udvikling af lægemidler. Sådanne receptorbindende forbindelser kan bremse, og måske endda omvendt, osteoporose til en vis grad. At bestemme strukturen af ​​denne receptor var en ekstremt svær opgave, da celler kun producerer en meget lille mængde af det, og det er også meget ustabilt. "Den målrettede evolution og proteinteknologiske metoder, vi har udviklet i løbet af de sidste par år, var absolut medvirkende til at gøre dette muligt, " forklarer Andreas Plückthun.

En af de mest effektive nuværende behandlinger for svær osteoporose involverer brugen af ​​stoffer, der ligner det naturlige hormon og dets relaterede peptid. "Imidlertid, denne behandling er ekstremt dyr. Stofferne skal injiceres i låret eller maven en gang om dagen, og behandlingen har også betydelige bivirkninger, " siger Christoph Klenk, medforfatter til undersøgelsen. Forskerne er overbeviste om, at takket være den nye indsigt i mekanismerne for PTH-1-receptoren, der kan udvikles nye lægemidler, som ikke har nogen af ​​de tidligere ulemper. "Receptoren er som en lås, og peptiderne er nøglerne, der drejer det, " beskriver Plückthun. "At have den atomare 3-D-plan på en computerskærm giver os et hidtil uset niveau af indsigt i, hvordan låsen faktisk fungerer."

Forstå en hel klasse af receptorer

PTH-1-receptoren er et medlem af familien af ​​G-protein-koblede receptorer. I særdeleshed, disse omfatter receptorer, der binder til andre hormoner, såsom dem, der er involveret i at kontrollere diabetes. UZH-forskernes arbejde kaster således også lys over, hvordan hele familien af ​​receptorer fungerer, da PTH-1-receptoren blev undersøgt på det højeste detaljeringsniveau for nogen af ​​disse receptorer hidtil. Dette har gjort det muligt for forskerne at beskrive ligheder såvel som forskelle til andre klasse B-receptorer. "At have blåprintet af låsen giver os ikke en nøgle endnu, men nu er det muligt at bygge en, " siger Andreas Plückthun.


Varme artikler