Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

En molekylær trojansk hest

De wienske videnskabsmænd ledet af Maulide udviklede en metode, der anvender en 4-leddet ringprecursor til hurtigt at samle makrocyklussen af ​​de naturlige produkter. Kredit:Giovanni Di Mauro/Maulide Group

Forskergruppen af ​​Nuno Maulide fra Det Kemiske Fakultet ved Wiens Universitet har, i samarbejde med forskningscentret for molekylær medicin (CeMM) under det østrigske videnskabsakademi, opnåede syntesen af ​​et potentielt immunsuppressivt middel ved modifikation af en naturligt forekommende forbindelse. I denne bestræbelse, forskerne har brugt et maskeringstrick til at "skjule" en reaktiv art inde i målmolekylet. Resultaterne blev for nylig offentliggjort i den berømte Journal of the American Chemical Society .

Den kemiske fascination af naturlige produkter

Kemikere har længe haft en fascination af naturen. "Naturen er en fantastisk kemiker, " forklarer Nuno Maulide, Professor i organisk kemi ved universitetet i Wien og årets østrigske videnskabsmand 2018, "især da det har haft millioner af år til at perfektionere et kemisk maskineri, som er uovertruffen i sin kompleksitet og effektivitet."

Særligt fascinerende er de såkaldte "naturlige produkter." Disse er stoffer produceret af levende organismer, til de mest forskelligartede funktioner:forsvar, sansning, signalering, blandt andre. For eksempel, en plante, der er truet af en bestemt parasit, kan udvikle sig, gennem evolution over en periode på mange tusinde år, evnen til at producere visse klasser af kemikalier, der enten kan dræbe eller i det mindste frastøde den nævnte parasitt. Naturlige produkter har ofte en meget sofistikeret kemisk struktur og er artsspecifikke – dvs. de produceres kun af en udvalgt art af organismer.

FR-molekylerne:naturlige produkter med særlige egenskaber

I 2003, et japansk firma rapporterede om isolering af 3 naturlige produkter fra mikroorganismen Pseudomonas fluorescens, de såkaldte "FR Molecules" (jf. figur 1). Bemærkelsesværdig var deres komplekse kemiske struktur, men også deres meget interessante immunsuppressive egenskaber. Immunsuppressive lægemidler anvendes i vid udstrækning til behandling af allograft-repulsions og autoimmun-associerede sygdomme. Selvom en række af sådanne lægemidler er blevet udviklet og bruges klinisk, næsten alle af dem har alvorlige bivirkninger og begrænsninger. Søgningen efter nye immunsuppressive midler med en særskilt virkemåde er derfor et presserende behov for at forbedre sikkerheden og effektiviteten af ​​immunsuppressiv terapi.

Adskillige forskergrupper har forsøgt laboratoriesyntese af FR-molekylerne i årene efter - med begrænset succes. "De kæmpede alle med molekylets akilleshæl:den makrocykliske ring med tre på hinanden følgende dobbeltbindinger, " forklarer Nuno Maulide, som siden november 2018 også er Adjunct PI på CeMM.

Kredit:Universitetet i Wien

En løsning på et langvarigt problem

Maulide og hans team har nu udviklet en ny kemisk reaktion, der tillader fremstillingen af ​​sådanne makrocykliske strukturer med høj effektivitet og fra simple forstadier. "Vi skjuler simpelthen dobbeltbindingerne i en 'sikret' form, så de kan afsløres på et senere tidspunkt. Meget som en "trojansk hest, '" joker Yong Chen, avisens første forfatter.

Til dette mål installerer forskerne en mindre ring med kun 4 kulstofatomer, kaldet en "cyclobuten, " som en "maskeret" form for dobbeltbindingerne af det naturlige produkt (jf. figur 2). Denne tilgang resulterer i en meget kort adgang til FR-molekylerne.

"Vi er nu i stand til at lave gram af disse forbindelser; den naturlige kilde leverede i bedste fald milligram - et betydeligt fremskridt. Desuden, de forbindelser, vi fremstiller i laboratoriet, kan ikke skelnes fra dem, der er isoleret fra Pseudomonas fluorescens, " begejstret Maulide.

Variationer fører til et bedre lægemiddel

Da forskerne nu er i stand til at reproducere disse komplekse strukturer i laboratoriet, de er i stand til at indføre ikke-naturlige variationer og modifikationer af disse strukturer. De har allerede fundet en "analog" (dvs. et nyt molekyle, der ligner det originale naturprodukt, men som har små strukturelle modifikationer), som er næsten 100 gange mere potent end de forbindelser, som naturen producerer. "Det fælles samarbejde mellem Universitetet i Wien og CeMM har resulteret i ægte synergier, " forklarer Stefan Kubicek fra forskningscentret for molekylær medicin ved det østrigske videnskabsakademi (CeMM), og medforfatter til undersøgelsen.

"Der er så mange åbne spørgsmål:hvad er disse molekylers virkemåde? Kan vi forbedre aktiviteten yderligere? Forskning, når det er bedst, genererer altid flere spørgsmål end svar, " slutter Maulide.


Varme artikler