Genetisk konstruerede vira dræbte bakterier for at redde et piger Liv

Da Isabelle Holdaway udviklede en alvorlig bakteriel infektion efter en lungetransplantation, havde hun få muligheder for behandling. Infektionen spredte sig gennem hele kroppen og var resistent over for antibiotika. Hun gjorde dog en forbløffende bedring takket være genetisk manipulerede vira, der dræbte bakterierne.
Isabelle Holdaways historie -

Isabelle Holdaway var 15 år gammel, da hun havde en lungetransplantation på grund af cystisk fibrose. Da organtransplantation kræver, at patienter tager medicin, der undertrykker deres immunsystem, var Holdaway modtagelig for infektioner. Læger mener, at hun allerede havde Mycobacterium abscessus og bakterier i hendes system, fordi det er almindeligt blandt patienter med cystisk fibrose.

De immunsuppressive stoffer tillader bakterierne at vokse ud af kontrol i hendes krop. Hun udviklede en alvorlig infektion i brystet, leveren, overkroppen og andre dele af kroppen. Infektionen var resistent over for antibiotika, så læger ved Great Ormond Street Hospital i Storbritannien sendte hende hjem til palliativ pleje med lidt håb om bedring.

Holdaways mor undersøgte behandlingsmuligheder online og opdagede fagterapi. Fager er vira, der kan dræbe bakterier, og forskere har eksperimenteret med dem i mange år. Holdaway modtog en eksperimentel fagbehandling, der reddede hendes liv.
Hvordan fager dræber bakterier

Bakteriofager eller fager er vira, der kan dræbe bakterier. Selvom de har forskellige former og størrelser, har fag en tendens til at have enten DNA eller RNA. Opdaget i 1900-tallet hjalp fag med behandling af bakterielle infektioner, såsom kolera. Imidlertid flyttede penicillins opdagelse i 1928 fokuset væk fra fag, da antibiotika blev populært.

Da fag er vira, kan de ikke reproducere sig uden at inficere en vært. Bakteriofager har en tendens til at følge to generelle processer til infektion af bakterier: den lytiske cyklus og den lysogene cyklus. I den lytiske cyklus inficerer fagene bakterier, overtager cellerne og bruger dem til at lave flere fag, indtil cellerne lyser eller sprænger.

I den lysogene cyklus inficerer fagerne bakterier, indsætter deres DNA i bakteriens genetiske information, og cellerne inkluderer DNA under celledeling. Dette stykke fage-DNA kaldes profagen. Det kan blive aktivt og fremstille fager, hvilket vil starte den lytiske cyklus.

Det er dog vigtigt at bemærke, at fag er meget specifikke. Dette betyder, at hver type inficerer en anden type bakterier. En enkelt fag fungerer muligvis kun på en arter af bakterier og ikke andre.
Fagene, der reddede en teenager |

Efter at Holdaways mor blev opmærksom på fagterapi, blev lægerne på Great Ormond Street Hospital forbundet med Rebekah Dedrick og Graham Hatfull ved University of Pittsburgh, der havde en samling fager. Programmet Science Education Alliance Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science (SEA-PHAGES), som er et studiekursus, bidrog til at sammensætte samlingen. Mange fager blev opdaget ved blot at grave i jorden.

Forskerne ved University of Pittsburgh havde fagene til eksperimentering, men de vidste ikke, hvilke der rent faktisk ville dræbe Mycobacterium abscessus
bakterier den inficerede Holdaway. De tilbragte uger med at dyrke bakterier og behandle dem med forskellige fager. I 2018 dræbte en bakteriofag, de kaldte Muddy, bakterier i en petriskål.

Selvom Muddy var et vigtigt fund, vidste forskere, at bakterier også kunne blive resistente over for fag. De ønskede at finde flere fager, der var i stand til at bruge den lytiske cyklus til at behandle teenagers infektion. Måneder senere fandt de, at fagene ZoeJ og BP'er også kunne påvirke bakterierne. Holdet måtte genetisk modificere ZoeJ og BP'er for at gøre dem lytiske i stedet for lysogene. De skabte en medikamentcocktail af disse tre fager til Holdaway.
Fagbehandling |

Forskerne ved University of Pittsburgh sendte deres phagcocktail til Great Ormond Street Hospital i London. På dette tidspunkt var Holdaways infektion fortsat med at sprede sig, og hun havde 1% chance for at overleve. Læger på hospitalet gav hende en IV af fagene og brugte nogle i en salve, som de påførte hendes hud.

Holdaway var i stand til at forlade hospitalet efter ni dage. Sårene på hendes håndled forsvandt, hendes hud blev bedre og hendes lever var bedre. Hun fortsætter med at modtage fagterapi i dag. Læger bemærkede, at hun havde "næsten ingen bivirkninger" fra fagene. Imidlertid tøver forskere med at kalde det en fuldstændig kur på dette tidspunkt.

Selvom andre er blevet behandlet med fagterapi i fortiden, er det, der gør Holdaways sag unikt, brugen af genetisk manipulerede bakteriofager. Forskere slettede et gen i fagene og tilføjede ikke noget nyt.
Fremtid for fagterapi

Forskere vil se store kliniske studier, før de støtter fagterapi som en effektiv behandling af bakterieinfektioner. Anekdotiske tilfælde som Holdaway giver håb, men er ikke nok til, at phager hurtigt kan sælges på dit lokale apotek.

Forskere advarer også om, at fagterapi er meget specifik. Fagerne, der dræbte infektionen i Holdaways krop, virkede ikke for en patient med en anden bakteriestamme. På trods af interessen er fagbiblioteker stadig relativt små sammenlignet med dem, der findes for bakterier. For at de kan blive en accepteret behandling, skal der ske meget mere forskning.
Fager vs. antibiotika

En ting, der giver fagforskere håb, er den voksende interesse i deres felt på grund af intensivering af antibiotika modstand verden over. Infektioner, der tidligere blev behandlet med et antibiotikum, bliver nu resistente over for flere lægemidler. Fager er dog ikke lette at bruge som behandling og har flere udfordringer. For eksempel tager det tid at isolere og finde den rigtige fag, der kan dræbe hver type bakterie.

Der er fordele ved at bruge fager i stedet for traditionelle antibiotika. Fager angriper ikke et menneskes celler og er yderst specifikke for bakterier. De ville ikke forstyrre tarmmikrobiomet og forårsage fordøjelsesproblemer som typiske antibiotika. Fager fungerer også på antibiotikaresistente bakterier, og det er sværere for bakterier at udvikle resistens over for fag, fordi deres celler ødelægges. Fagterapi har mange løfter som en personlig behandling i fremtiden.