Studiet afslører, hvordan DNA udfolder sig til transkription

En ny undersøgelse ledet af forskere ved University of California, San Diego, har afsløret en ny mekanisme, hvorved DNA udfolder sig for at starte gentransskription. Den molekylære mekanisme, kaldet "induceret udpakning", afslører, hvordan DNA, som normalt er tæt pakket rundt om proteiner kaldet histoner for at danne kromatin, gradvist kan pakkes ud for at give transskriptionsmaskineri adgang til de gener, der koder for proteiner.

Forskerholdet, ledet af Andrei Chavan, PhD, en tidligere postdoc-forsker i laboratoriet hos Shelley L. Berger, PhD, anerkendt professor ved Institut for Kemi og Biokemi ved UC San Diego, kombinerede enkeltmolekyleeksperimenter og beregningssimuleringer for at undersøge hvordan den ATP-afhængige chromatin remodeler ACF (ATP-utilizing chromatin assembly and remodeling factor) udpakker DNA.

DNA er det molekyle, der bærer instruktionerne for en organismes udvikling og karakteristika, men dens lange, strenglignende struktur skal organiseres og pakkes i celler for at passe ind i kernen. For at gøre dette vikles DNA omkring histoner for at danne "nukleosomer", som er de grundlæggende enheder af kromatin.

Når et gen skal transskriberes (det første trin af genekspression), skal DNA'et pakkes ud fra histonerne, så transskriptionsmaskineri kan få adgang til det. Tidligere troede forskere, at DNA-udpakning skete gennem kraftig udsættelse af histoner, en proces kendt som nukleosomadskillelse.

Den nye undersøgelse afslører imidlertid en alternativ mekanisme, induceret udpakning, som involverer den progressive udpakning af DNA fra histoner uden fuldstændig nukleosomadskillelse.

"Vi fandt ud af, at ACF-binding alene kan få DNA til at begynde at pakke ud, og denne åbning af DNA'et letter transkriptionsinitiering," sagde Chavan, nu postdoktor ved Stowers Institute for Medical Research i Kansas City, Missouri.

Forskerne brugte enkeltmolekyleeksperimenter til præcist at måle, hvordan DNA afvikles fra nukleosomet før og efter ACF-binding, og deres resultater viste, at ACF kunne få DNA til at pakkes ud med omkring 1,75 drejninger omkring histonoktameren.

"Vores simuleringer understøttede og udvidede de eksperimentelle resultater, hvilket gjorde det muligt for os at visualisere, hvordan ACF oprindeligt genkender og binder til nukleosomet, og hvordan det begynder processen med DNA-udpakning," sagde medforfatter Olga Popa, PhD, en tidligere postdoktor i Berger-laboratoriet og nu assisterende professor i fysik og integrativ STEM-uddannelse ved MiraCosta College i Oceanside, Californien.

Arbejdet identificerer ikke kun induceret udpakning som en særskilt mekanisme for DNA-afvikling, men kaster også lys over, hvordan andre enzymer kan udfolde DNA for at regulere genekspression. Gendysregulering er forbundet med adskillige sygdomme, herunder cancer, og forståelsen af ​​de mekanismer, hvorved DNA er organiseret og tilgået, er et kritisk skridt i retning af at udvikle terapier til at genoprette normale genekspressionsmønstre.

"ACF-induceret DNA-udpakning er et vigtigt nyt koncept inden for kromatinbiologi, der giver et revideret billede af, hvordan ombygningskomplekser får adgang til DNA til genregulering," sagde Berger. "Forskningen beriger ikke kun vores grundlæggende forståelse af genekspression, men identificerer også potentielle nye mål for terapeutisk intervention i sygdomme som følge af afvigende genregulering."