Hvordan en interesse for bipolar lidelse førte til en bedre forståelse af leukæmi

Et forskningsprojekt, der begyndte for 20 år siden med interesse for, hvordan litium behandler humørsvingninger, har givet indsigt i udviklingen af ​​blodkræftformer som leukæmi. Forskningen, som centrerer sig om et protein kaldet GSK-3, vil blive offentliggjort i 3. november -udgaven af Journal of Biological Chemistry .

Litium betragtes som en yderst effektiv behandling af bipolar lidelse og andre stemningsforstyrrelser, men det virker stadig kun hos en brøkdel af patienterne og har en række bivirkninger. Desuden, dets virkningsmekanisme er dårligt forstået, hæmmer indsatsen for at forbedre det.

I 1996 Peter Klein fra University of Pennsylvania opdagede, at en af ​​lithiums biologiske aktiviteter var at hæmme GSK-3, et enzym, der modificerer andre proteiner ved at binde fosfatmolekyler, en proces kaldet fosforylering. Lithiums virkning på GSK-3 påvirkede udviklingen af ​​dyreceller, men det er stadig uvist hvilken sammenhæng, hvis nogen, dette har til psykiatrisk sygdom.

Siden da, Klein - nu professor i medicin ved University of Pennsylvania - har undersøgt mange forskellige aspekter af GSK -3 -aktivitet. "I denne avis, vi forsøgte at finde ud af, hvilke proteiner i cellen der er påvirket af GSK-3-hæmning, "Klein sagde." Vi sammenlignede celler med GSK-3 med celler, der fuldstændig mangler GSK-3 for at spørge, hvordan andre proteiner ændrede sig. "

"Humørlidelser er så mangefacetterede med hensyn til de involverede veje og patologier; det er virkelig svært at fastlægge en specifik vej, "sagde Mansi Shinde, en tidligere kandidatstuderende i Kleins forskningsgruppe, der ledede det nye studie. "Vi sagde:Lad os se på, hvad GSK-3 gør, og det ville måske føre os hen imod det, lithium gør."

Forskerholdet brugte massespektrometri til at sammenligne phosphorylering af proteiner fra museembryonale stamceller med fuldt fungerende GSK-3 med celler, hvor genet, der koder for GSK-3, var blevet slettet. Det resulterende massive datasæt kaldes et phosphoproteom - et omfattende katalog over proteiner, der phosphoryleres af GSK-3. Analyse af data gav nogle overraskende fund.

Konventionel visdom havde foreslået, at GSK-3 phosphorylerer proteiner, der indeholder en specifik aminosyresekvens, men det nye phosphoproteom viste, at størstedelen af ​​proteiner, hvis phosphorylering var afhængig af GSK-3, ikke indeholdt denne sekvens. Især de phosphorylerede proteiner omfattede en gruppe kaldet splejsningsfaktorer, som splejser forskellige sektioner af messenger -RNA sammen, ændre de proteiner, de koder for. Fravær af GSK-3 ændrede splejsningsmønstre for mere end 200 messenger-RNA'er.

Fundet om, at GSK-3 kunne påvirke RNA-splejsning pegede på en uventet forbindelse:leukæmi. Adskillige faktorer, der for nylig er blevet opdaget at blive phosphoryleret af GSK-3, er også kendt for at være muteret i akut myeloid leukæmi, en tilstand, hvor afvigende splejsning forårsager ukontrolleret spredning af hvide blodlegemer. Denne observation kan også forklare, hvorfor en af ​​bivirkningerne ved at tage lithium er øget antal hvide blodlegemer.

"Effekten på splejsningsfaktorerne og andre mutationer forbundet med leukæmi var fuldstændig overraskende for mig, " sagde Klein. Gruppen er derfor nu i gang med undersøgelser af, hvordan GSK-3 påvirker væksten af ​​sunde og leukæmiske blodceller.

Shinde og Klein er endnu ikke sikre på, om GSK-3's effekt på RNA-splejsning forklarer dens rolle i humørsygdomme. Effekten af ​​GSK-3 på messenger RNA i neuronale celler, med eller uden lithium, vil skulle undersøges for at fastslå dette. Undersøgelsen understreger, hvordan undersøgelser af den grundlæggende biologiske funktion af et lægemiddelmål kan føre i uventede retninger. "[GSK-3 phosphoproteome] er et virkelig stort datasæt, " sagde Shinde. "Det er en ressource for feltet." "Relevansen for leukæmi kunne være direkte og noget, der er værdig til øjeblikkelig undersøgelse, "Sagde Klein." Rollen i psykiatriske lidelser er en stor interesse for arbejdet, men virkningen ville være hen ad vejen, ikke umiddelbart."