Cryo-EM afslører kritisk protein-modificerende kompleks og potentielt lægemiddelmål

Forskere har afsløret strukturen på atomniveau af et molekylært kompleks, der er ansvarligt for at modificere proteiner, muligvis baner vejen for udvikling af ny medicin mod kræft og en lang række andre sygdomme.

Komplekset, kendt som OST, er en nøglespiller i proteinglykosylering, en udbredt celleproces, der er tæt forbundet med talrige funktioner i den menneskelige krop. Det virker ved at tilføje sukkerarter kaldet glykaner til proteiner, påvirke deres form og, som resultat, deres funktion.

"Bestemmelsen af ​​OST-strukturen på atomniveau er et gennembrud inden for glykobiologi, " sagde Huilin Li, Ph.D., en professor ved Van Andel Research Institute (VARI) og seniorforfatter på en undersøgelse, der beskriver OSTs struktur offentliggjort i dag i Natur . "Som et nøgleenzym i den N-forbundne glycanbiosyntesevej, OST er vigtig for både sundhed og sygdom. Vi håber, at disse resultater vil føre til livsændrende behandlinger for kræft og mange andre lidelser."

De fleste proteiner modificeret af OST udskilles enten eller bliver indlejret i celleoverflademembranen, hvor de fungerer som en kanal mellem cellen og dens omgivelser. Deres eksponering for cellernes omgivelser og tilstedeværelsen af ​​glykaner gør dem til ideelle mål for ny medicin, som ofte bruger glykaners specifikke kemiske signaturer til at nulstille en kræftcelle, for eksempel.

Selvom OST blev opdaget for mange årtier siden, dens struktur forblev uklar. Atomstrukturen af ​​OST beskrevet i dagens papir er fra bagegær, en enkel og elegant model for biomedicinsk forskning.

I modsætning til andre komplekser, der er samlet ved interaktioner mellem proteiner, de otte membranproteiner, der omfatter OST, er stort set "limet" sammen af ​​syv fosfolipidmolekyler i midten af ​​dets struktur. Disse lipider gjorde komplekset vanskeligt at oprense til strukturel analyse.

"Forviklingen og nyheden i OSTs struktur er virkelig bemærkelsesværdig, " sagde Lin Bai, Ph.D., en seniorforsker i Lis laboratorium og førsteforfatter på papiret. "Strukturen er kulminationen på mere end ti års arbejde, og giver vigtig klarhed og indsigt i en fælles cellulær proces, der påvirker halvdelen af ​​proteinerne i den menneskelige krop."

Strukturen antyder funktionelle roller for dets otte komponentproteiner, som blev rekrutteret til det katalytiske kerneenzym over milliarder af års evolution. Nogle af disse proteiner blev fundet at genkende donorsubstratet glycan eller acceptorproteiner, mens andre koordinerer med proteinsyntese og proteintranslokationsmaskineri - processer, der er afgørende for at opretholde liv.

Strukturen afslører også vigtige reaktionssteder, som kan være målrettet af lægemidler designet til at korrigere dysfunktioner i sygdomme som kræft.

OST er den tredje molekylære struktur, der skal afbildes af instituttets state-of-the-art David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, som gør det muligt for videnskabsmænd at se nogle af livets mindste komponenter i udsøgte detaljer. VARIs største mikroskop, Titan Krios, er en af ​​færre end 120 i verden og er så kraftfuld, at den kan visualisere molekyler på atomniveau, ned til 1/10, 000. bredden af ​​et menneskehår.