Neutronundersøgelse af glaukomlægemidler giver fingerpeg om enzymmål for aggressive kræftformer

Ny indsigt fra neutronanalyse af glaukomlægemidler og deres enzymmål kan hjælpe forskere med at designe lægemidler, der mere effektivt retter sig mod aggressive kræftformer.

Et team af forskere ledet af Department of Energy's Oak Ridge National Laboratory brugte neutron makromolekylær krystallografi til at undersøge de forskellige tilstande af tre glaukom-lægemidler, når de interagerer med det målrettede enzym, human kulsyreanhydrase II (hCA II).

"Vores mål var at observere forskelle i præsentationen af ​​tre klinisk anvendte glaukomlægemidler, mens de er bundet til hCA II -enzymet, "sagde Andrey Kovalevsky, en instrumentforsker ved ORNL og en senior medforfatter af undersøgelsen. "Ved at se på, hvor godt disse lægemidler er målrettet mod hCA II i protonerede, neutrale og deprotonerede stater, vi håbede på at få indsigt, der ville gøre det muligt at forbedre disse lægemidler, så de bedre kan målrette enzymer, der er forbundet med kræft. "

Protonation refererer til tilstedeværelsen, tilføjelse eller tab af en proton, hvilket giver stoffet en neutral, positiv eller negativ ladning, henholdsvis. Ændring af et lægemiddels ladning kan ændre dets evne til at genkende og binde sig til dets målprotein og følgelig dens effektivitet.

Studiet, offentliggjort i tidsskriftet Struktur , fandt den temperatur, pH, og den elektriske ladning af de tre glaukom-lægemidler påvirkede deres evne til at målrette og binde med hCA II-enzymet.

"Denne opdagelse var virkelig et principbevis for os, " sagde Robert McKenna, en professor ved University of Florida og en senior medforfatter af undersøgelsen. "Det åbnede vores øjne for, hvordan ændringer i temperatur og pH kan påvirke protonationstilstanden af ​​lægemidlet, hvilket igen gør det mere eller mindre effektivt."

Ny information om de hydrogenbindingsnetværk, der udgør det aktive sted for hCA II, kan hjælpe andre forskere med at udvikle nye og bedre lægemidler til kræftbehandling. Familien af ​​hCA -enzymer indeholder lignende proteiner, såsom hCA IX og XII, der er forbundet med aggressiv brystkræft, såsom tredobbelt negativ brystkræft.

"Vi vil udnytte forskellen i ansvar, pH og temperatur for at se, om vi kan designe lægemidler, der er mere effektive til at målrette disse enzymer, "sagde Kovalevsky." Hvis vi kan forstå binding på atomniveau, vi kan redesigne medicin og gøre dem til stærkere og mere selektive 'magneter', der vil blive tiltrukket af kræftassocierede enzymer. Sådanne lægemidler ville være meget mere effektive til at dræbe kræftceller og efterlade sunde celler uskadt, hvilket reducerer bivirkninger betydeligt for patienter. "

Mange forskere har brugt røntgenkrystallografi til at analysere strukturer af hCA-enzymer, men disse undersøgelser mangler fuldstændig atominformation om lægemiddelbinding på grund af røntgenstråles manglende evne til at visualisere hydrogenatomer, der er rigelige i proteiner og enzymer.

Neutroner er følsomme over for lettere elementer, så de giver meget mere detaljerede oplysninger om placeringen af ​​brintatomer. At se brint er afgørende for at studere protonationstilstande for et enzym og ligand-et molekyle, der binder sig til et biologisk makromolekyle-og for at analysere arkitekturen i hydrogenbindingsnetværk. Neutroner tilbyder også andre eksperimentelle fordele.

"Når du bruger neutrondiffraktion, har du ikke strålingsskader, så du kan lave dit studie ved stuetemperatur, sagde McKenna. frysning af krystaller kan ændre lægemidlet og enzymet, at introducere et falsk syn i undersøgelsen, mens stuetemperaturundersøgelser mere ligner det miljø, stoffet vil blive brugt i. "