Ingeniører tester medicinoverførsel ved hjælp af placenta-på-en-chip

Forskere ved University of Pennsylvania's School of Engineering and Applied Science har demonstreret gennemførligheden af ​​deres "organ-on-a-chip" platform til at studere, hvordan lægemidler transporteres over den menneskelige placentabarriere.

Nogle moderindgivne lægemidler kan komme ind i føtal blodbanen, men hvordan moderkagen bestemmer, hvilke molekyler der kan komme igennem, er stadig dårligt forstået. Måderne til at teste denne proces er begrænsede. Dyremodeller fanger ikke vigtige detaljer om menneskelig fysiologi, det meste in vivo-forskning kan ikke udføres etisk, og moderkager doneret efter fødslen er kun levedygtige i et par timer, gør det vanskeligt at udføre komplicerede transporteksperimenter korrekt.

Et lille antal lægemidler er blevet testet via denne "ex vivo placenta perfusion" metode, imidlertid. Ved at sammenligne resultaterne af transporteksperimenter udført på deres placenta-på-en-chip, Penn-teamet viste, at deres bænksystem kunne være en effektiv stand-in for et levende organ i sådan forskning.

Undersøgelsen blev ledet af Dan Huh, Wilf Family Term Assistant Professor i Bioengineering ved Penns School of Engineering and Applied Science, og Cassidy Blundell, en kandidatstuderende i Huh-laboratoriet. Andre laboratoriemedlemmer, Yoon-Suk Yi, Lin Ma, Emily Tess, Megan Farrell og Andrei Georgescu, bidraget til undersøgelsen. De samarbejdede med Lauren M. Aleksunes, en lektor ved Rutgers Universitets Ernest Mario School of Pharmacy.

Det blev vist på forsiden af ​​bladet Avancerede sundhedsmaterialer .

Penn-teamets placenta-on-a-chip er en lille blok silikone, der huser to mikrofluidkanaler adskilt af en porøs membran. Forskerne dyrker humane trofoblastceller på den ene side af membranen og endotelceller på den anden. Lagene af disse to celletyper efterligner placentabarrieren, som bestemmer, hvad der går fra moderens til fosterets kredsløb.

Ved at tilføje forskellige molekyler til den blodlignende væske, der strømmer gennem den "moderlige" mikrofluidkanal, forskerne kan måle den hastighed, hvormed de overføres til den "føtale" kanal, og hvor meget de akkumulerer i selve barrieren.

Evnen til at teste denne proces på menneskelige moderkager er meget efterspurgt. Gravide kvinder er udelukket fra kliniske lægemiddelforsøg, og dyremodeller har alvorlige begrænsninger. Disse begrænsninger blev tragisk demonstreret i tilfælde af thalidomid, hvor et lægemiddel med morgenkvalme, der var i stand til at transportere over den menneskelige moderkagebarriere, førte til titusindvis af fødselsdefekter og dødsfald.

Nuværende state-of-the-art transportforsøg udføres på doneret humant placentavæv, men at tilslutte et levende organ til testapparatet er noget rodet, kræsent forslag.

"Ex vivo placenta perfusion er en fantastisk metode, "Huh sagde, "men den har en temmelig høj fejlfrekvens, og den eksperimentelle opsætning er kompliceret:den er tilbøjelig til lækager og har brug for et højt niveau af ekspertise. De fleste farmaceutiske virksomheder vil ikke være i stand til at teste deres lægemidler ved hjælp af denne metode."

For at validere deres placenta-på-en-chip som en testplatform, Huh og hans kolleger sammenlignede transporten af ​​to lægemidler, der er blevet undersøgt via ex vivo placentaperfusion:heparin, et antikoagulant, og glyburid, bruges til behandling af svangerskabsdiabetes.

Heparin forstås som et for stort molekyle til at passere gennem placentabarrieren, og holdets placenta-on-a-chip bar også det resultat. Glyburide anses for sikkert at bruge under graviditet, takket være specialiserede efflux-transportører udtrykt af placentavævet, der forhindrer moderindgivne lægemiddelmolekyler i at nå fosteret. Placenta-på-en-chip var i stand til at efterligne denne beskyttelsesmekanisme.

"Vi nærmer os, " sagde Huh. "Denne undersøgelse har givet os tillid til, at placenta-på-en-chip har et enormt potentiale som en screeningsplatform til at vurdere og forudsige medicintransport i den menneskelige moderkage."

Yderligere forskning og valideringsundersøgelser vil være nødvendige, før placenta-på-en-chipen i tilstrækkelig grad replikerer sin in vivo-modpart med henblik på klinisk testning.

"For eksempel, den fluorescerende markør, vi bruger, ændrer lægemidlets størrelse og form, som har betydning for transporten, " sagde Blundell. "Fremad, vi vil arbejde sammen med vores farmakolog-samarbejdspartner, Lauren Aleksunes, og hendes laboratorium til at simulere mere realistiske situationer."

Ud over lægemidler, Penn-teamets placenta-on-a-chip ville være nyttig til bedre at forstå sundhedsvirkningerne af en række ting, der potentielt kan krydse ind i fosterets blodbane.

"Vi vil gerne bruge dette system til at teste ting ud over stoffer, sådanne urtetilskud, vitaminer, og en lang række ting, som kvinder kan tage i løbet af graviditeten, " sagde Blundell.