Guardians of the Ring—Forskere afslører strukturen af ​​protein involveret i inflammatoriske sygdomme

Når kroppen opdager en trussel, det være sig en viral invader eller en Alzheimers sygdom plaque, guardian proteiner på celleoverfladen går i gear.

Proteinerne, kaldet gasderminer, sætter gang i en kaskade af reaktioner, der inducerer celledød og rekrutterer immunceller til stedet for den opfattede fare.

Denne inflammatoriske reaktion spiller en afgørende rolle for sundhed og overlevelse, men, gået galt, det kan også påføre skade - fra kronisk betændelse, der bidrager til hjerte-kar-sygdomme og diabetes, til den livstruende tilstand kendt som sepsis, en løbsk reaktion på infektion.

Det har været udfordrende at dæmme op for disse haywire-immunresponser, til dels fordi forskere endnu ikke forstår strukturerne og funktionerne af alle de involverede nøgleproteiner - inklusive gasderminer.

"Hundredevis af kliniske forsøg for sepsis har mislykkedes, " påpegede Hao Wu, Asa og Patricia Springer, professor i strukturbiologi ved Harvard Medical School og Boston Children's Hospital. "Gasderminer giver et andet nøglepunkt i sygdomsprocessen, hvor forskere kan forsøge at gribe ind."

Nu, Wu og kolleger har fanget de første billeder af en gasdermin ned til atomniveau, giver indsigt i præcis, hvordan disse proteiner ser ud, og hvordan de udfører deres arbejde.

Rapportering 26. april i Natur , forskerne fandt ud af, at den vigtigste del af en gasdermin består af 26 til 28 identiske kommaformede stykker forbundet i en ring.

Holdet afslørede også, hvordan brikkerne forvandles fra en sovende konfiguration til ringformen, når gasderminen bliver kaldt til handling.

Resultaterne lover at hjælpe forskere med at designe lægemidler, der virker på gasderminer, en værdifuld mulighed, da proteinerne er involveret i "næsten alle sygdomme i din krop relateret til inflammation, "sagde Wu, seniorforsker af undersøgelsen.

Ud over, fra et grundvidenskabeligt perspektiv, "det er bare fedt at vide, hvordan gasdermin-strukturen ændrer sig, " sagde Wu.

Der er seks kendte typer af gasderminer, der findes i forskellige kombinationer på tværs af hvirveldyrsorganismer. Wu og kolleger studerede gasdermin D fra humane celler og gasdermin A fra mus. De tror, ​​at deres resultater vil gælde for andre gasdermin-familiemedlemmer hos mennesker, selvom yderligere undersøgelser skal bekræfte dette.

Holdet brugte elektronkryomikroskopi, eller cryo-EM, at tage billeder i høj opløsning af gasderminerne.

Specifikt, de så på gasdermin-poren. Dette er den kritiske struktur, gasderminer samler for at "stikke et hul i cellemembranen, "åbner en passage for immunkemikalier kaldet cytokiner til at myldre ud af cellen og slå alarm, sagde Jianbin Ruan, stipendiat i Wu-laboratoriet og førsteforfatter af undersøgelsen.

Poren destabiliserer også membranen, lokker cellen til selvdestruktion for at beskytte mod yderligere kontaminering.

Wu og team fandt ud af, at gasderminporer udviste smuk symmetri. De fleste havde 27 gentagne enheder, selvom nogle indeholdt 26 eller 28 af årsager, der stadig er ukendte.

Forskerne var overrasket over, hvor store porerne var. "De er store, " sagde Wu – selvom "enorm" er et relativt begreb på cellulær skala; ringen er omkring 30 nanometer bred, og det hul, den åbner, er omkring 20 nanometer bredt. Det giver masser af plads til cytokiner, typisk 4 nanometer bred, at passere igennem.

At tage billeder af poren på forskellige stadier lærte forskerne mere om, hvordan den omdannes til sin aktive tilstand. De fandt ud af, at de gentagne enheder strækker sig fra en mere kompakt konfiguration til deres endelige kommaformer, når de binder sig til cellemembranen og forbereder sig på at åbne portalen.

Patogener såsom bakterier og vira er kendt for at udløse poredannelse. Det samme er stoffer lavet af kroppen, såsom kardiovaskulære eller Alzheimers sygdom plaketter eller urinsyre krystaller, der forårsager smertefulde episoder af urinsyregigt.

Ud over, kræftceller kan enten drive gasderminer i gang eller stoppe deres dræbende funktion, sagde Shiyu Xia, en ph.d. studerende i Wu -laboratoriet og medforfatter af undersøgelsen.

Selvom cytokinerne frigivet gennem gasdermin-porerne rekrutterer tiltrængte immunceller til at bekæmpe infektioner, de kan også anspore til en overreaktion eller "cytokinstorm", der forårsager massiv skade. Wu og kolleger håber, at den viden, de har opnået, vil give nye veje til at forsøge at forhindre disse til tider dødelige komplikationer.