Når flere knogledannende celler er lig med mindre knogle

En sjælden mutation i et gen forårsager svage knogler hos mus og mennesker - men ikke af de grunde, du måske forventer. UConn-forskere rapporterer i 7. september-udgaven af Journal of Biological Chemistry hvordan denne mutation skaber flere knogledannende celler, men resulterer i mindre knogle, og finde spændende hints om, hvordan genet kan påvirke andre tilstande så forskellige som brystkræft og demens.

Vores kroppe laver hele tiden nye knogler og reabsorberer de gamle. Svage knogler opstår, når den cyklus kommer ud af balance, og for meget knogle reabsorberes. Denne ubalance i knogleproduktionen er mest almindelig hos ældre, men det sker nogle gange hos yngre mennesker. At studere, hvad der går galt i disse særlige tilfælde af yngre mennesker, kan give fingerpeg om, hvad der forårsager svækkede knogler hos ældre mennesker, også.

Et sådant særligt tilfælde dukkede op i 1977, da en pige med tyndere knogler og meningocele – dele af hendes rygmarvsmembran stak ud gennem åbninger i hendes rygmarvshvirvler – gik til sin læge. Fordi hendes mor havde de samme træk, lægen havde mistanke om, at det var arvet og kaldte det Lehmans syndrom.

Kun omkring 100 personer med Lehman syndrom er nogensinde blevet identificeret, og de har alle den samme mutation i deres DNA. Mutationen ændrer et gen kaldet Notch3, del af en familie af gener, der styrer cellernes skæbne; Notch-generne laver proteiner, der hjælper cellerne med at beslutte, hvad de vil være, når de bliver store. Mutanten Notch3 gjorde åbenbart noget for at forstyrre den sarte balance af knogleceller.

Direktøren for Center for Skeletforskning ved UConn Health, Ernesto Canalis, og hans kolleger Jungeun Yu, Lauren Schilling, og Stefano Zannotti, spekulerede på præcis, hvad der foregik. At finde ud af, de biokonstruerede en mus til at have den samme Notch3-mutation som mennesker med Lehmans syndrom.

Lehman-syndrommusene viste dem præcis, hvordan den delikate balance mellem knoglefremstilling og knoglenedbrydningsceller var gået skævt. Hvad der skete var dette:den muterede Notch3 lavede et protein, der var mere robust end den normale version. Dette proteins opgave er at fortælle celler om at blive til knogledannende celler, kaldet osteoblaster. Det stærkere protein blev siddende længere, og tilskyndede flere celler til at vokse op til at blive osteoblaster. Det lyder som en god ting, ret? Men det er det ikke. For efterhånden som cellerne modnes, disse ekstra osteoblaster blev begravet i deres knogler. Og en gang begravet, osteoblasterne begyndte at producere RANK ligand, et signal, der fortæller kroppen at lave celler, der reabsorberer knogler. Disse knoglegenbrugere kaldes osteoklaster. Fordi der var ekstra osteoblaster, flere blev begravet og lavede RANK-ligand end normalt. Og den ekstra RANK-ligand førte til flere osteoklaster – knoglereabsorberne – hvilket førte til, at for meget knogle blev resorberet af kroppen.

"Ingen havde studeret Notch3-mutationer i skelettet før os. Der var intet, " siger Canalis. Han mener, at musemodellen nøjagtigt replikerer, hvad der sker hos mennesker med mutationen. "Dette er subtile stigninger i Notch3, og ændringerne i musene er inden for forventningerne til det virkelige liv, " han siger.

Canalis og hans kolleger behandler nu Lehman syndrom musene for at se, om de kan vende virkningerne af mutanten Notch3, og de skaber også mus, der kun har mutationen i specifikke celler, for at sikre, at det faktisk er Notch3, der er ansvarlig for de svage knogler, og at identificere den type celle, der er den sande synder.

Mutationer i Notch3 er også blevet forbundet med brystkræfts evne til at invadere knogler, og er involveret i CADASIL, en arvelig slagtilfælde, der forårsager tidlig demens. Canalis håber, at en bedre forståelse af, hvordan genet påvirker cellernes skæbne, vil give indsigt i både skelet- og andre sygdomme.