Cryo-EM afslører struktur og mekanisme for 5-HT3-receptoren

I november 2017, et Titan Krios kryo-elektronmikroskop (cryo-EM) blev indviet ved ESRF, den europæiske synkrotron, Frankrig. Data indsamlet om disse cryo-EM-funktioner i a Natur publikation, der beskriver aktiveringscyklussen for en serotoninreceptor målrettet mod medicin mod kemoterapi og strålebehandling-induceret kvalme.

Takket være cryo-EM, forskere kan nu fryse biomolekyler i aktion, herunder meget vigtige membranproteiner i flere konformationer, og visualiser hver af disse ved atomopløsning. Cryo-EM giver således forskere mulighed for at producere øjebliksbilleder, der afslører proteiners dynamik, når de interagerer med andre molekyler, information, der er afgørende både for en grundlæggende forståelse af livets kemi og for udviklingen af ​​lægemidler.

Forskningen i Natur er et resultat af et internationalt samarbejde mellem forskere fra Institute of Strukturbiologi (IBS-blandet forskningsenhed CEA-CNRS-University Grenoble Alps), Institut Pasteur, universitetet i Lorraine (Frankrig), Københavns Universitet (Danmark), University of Illinois (USA) og biotekvirksomheden Theranyx. Papirets fokus, med data fra ESRF cryo-EM, er aktiveringscyklussen for 5-HT3-receptoren, tilhører familien af ​​serotoninreceptorer. Disse receptorer er velkendte for at påvirke biologiske og neurologiske processer såsom angst, appetit, humør, kvalme, søvn og termoregulering, blandt andre. I modsætning til de andre serotoninreceptorer, som er G-proteinkoblede receptorer, 5-HT3 er en neurotransmitter-gated ionkanal og ændrer dens konformation under aktivering. Det er til stede i hjernen, såvel som i det enteriske nervesystem, det perifere nervesystem, der driver fordøjelseskanalen.

5-HT3 er et mål for lægemidler, og farmaceutiske virksomheder har undersøgt det grundigt. Når patienter gennemgår kemoterapi og/eller strålebehandling, de lider ofte af kvalme og opkast som bivirkninger. Faktisk, de kemikalier, der bruges til behandling af kræft, udløser en stigning i serotoninsignalering, som igen aktiverer 5-HT3 for at åbne sin ionkanal, som derefter forårsager kvalme.

"Receptoren er blevet bredt undersøgt på grund af dens betydning, men det har ikke været før for nylig, at vi har fået adgang til det i atomskala, takket være kryo-elektronmikroskopi, blandt andre teknikker, "forklarer Hugues Nury, hovedforfatter af papiret og CNRS -videnskabsmand ved IBS.

Resultaterne offentliggjort i Natur vise receptoren 5-HT3 i fire forskellige konformationer. Billeder af tre af disse blev opnået på Center for Cellular Imaging og Nano Analytics i Schweiz, mens den fjerde, som endelig tillod en fuld forståelse af aktiveringsmekanismen for 5-HT3, blev opnået ved ESRF. En af konformationerne er hæmmet takket være bindingen af ​​kvalme og opkastningsbekæmpelse, der er meget udbredt i kemoterapi. De billeder, der opnås af receptoren, kan derfor føre til design af mere effektive lægemidler mod kvalme til behandling af patienter, der gennemgår behandling for kræft.

"Disse resultater bidrager til vores viden om, hvordan 5-HT3-receptorer opfører sig. De danner ramme for de utal af mutationer, der er beskrevet i litteraturen:vi kan nu se, hvor de er, hvad er bevægelserne i disse zoner, og nogle gange hvorfor mutationerne ændrede receptorfunktionen. Nu ser vi også bindelommerne i hidtil usete detaljer, som kan hjælpe udviklingen af ​​fremtidige lægemidler, "forklarer Hugues Nury.