Ny teknik kan strømline lægemiddeldesign

Forskere har udviklet en proces, der kraftigt kan reducere arbejdet involveret i computerproteindesign, ifølge en undersøgelse i Proceedings of the National Academy of Sciences .

Teknikken bruger 3-D strukturelle modeller til at projektere, hvordan nye kombinationer af molekylære blokke kan arbejde sammen for at opnå en ønsket effekt.

Fremskridtet, som fokuserer på et relativt lille antal proteinunderstrukturer snarere end det uendelige antal kombinationer på atomniveau, kunne lette udviklingen af ​​ny medicin og materialer.

"Når du designer en bygning, du behøver ikke nødvendigvis at forstå, hvordan sandkorn interagerer med hinanden inden for en mursten, " sagde Gevorg Grigoryan, en lektor i datalogi ved Dartmouth og seniorforsker på undersøgelsen. "Fordi du ved, hvad en mursten er, og hvad dens egenskaber er, du kan i stedet fokusere på, hvordan klodser samles for at danne den ønskede form. Det er den samme tilgang, vi tager. Vi fokuserer kun på proteinunderstrukturer, som vi ved virker."

Proteiner er den naturlige arbejdshest. Proteiner hjælper os med at fornemme verden omkring os, fordøje maden og danne kroppens naturlige forsvar.

Årevis, forskere har fokuseret på at bygge tilpassede proteiner, der kan være nyttige i den menneskelige krop. For eksempel, tilpassede proteiner kan bruges til at udvikle terapeutiske lægemidler til at bekæmpe sygdom. Imidlertid, mens mange terapeutiske midler som insulin fremstilles af naturligt forekommende proteiner, feltet har ikke udviklet sig til at tillade udbredt udvikling af syntetiske proteiner.

Blandt barriererne for at udvikle syntetiske proteiner er det overvældende antal mulige aminosyrekombinationer. At sortere gennem kombinationer for at finde en, der ville være nyttig i et givet scenarie, er en tidskrævende og ressourcetung proces.

Forskere, der udvikler nye lægemidler, fokuserer i øjeblikket på, hvordan specifikke atomer interagerer. Denne tilgang kræver, at laboratorier bygger store biblioteker af varianter for at finde en, der vil fuldføre den angivne opgave. Selvom dette kan give nyttige resultater, forskere har fundet det udfordrende at bygge atommodeller, der har høje niveauer af nøjagtighed.

"Antallet af sekvenser er praktisk talt uendeligt. Dette komplicerer virkelig processen med at finde en korrekt kombination til at udfylde et specifikt terapeutisk behov, " sagde Jianfu Zhou, en ph.d. studerende ved Dartmouth, der var medforfatter til forskningspapiret.

At udvikle en optimeret tilgang til proteindesign, forskerholdet scannede en database med 3D-modeller på 150, 000 kendte proteiner. Holdet opdagede, at et lille antal strukturelle mønstre ofte gentog sig i proteiner, og at meget af mangfoldigheden i proteinstruktur kommer fra, hvordan disse byggesten kombineres.

Denne grundlæggende opdagelse fik holdet til at antage, at snarere end at modellere proteiner som komplekse netværk af interagerende atomer, de kan i stedet repræsentere dem meget mere enkelt som grupperinger af et begrænset sæt af strukturelle byggesten.

Med den nye metode nye proteinstrukturer kan lettere bedømmes i forhold til etablerede mønstre. Fremgangsmåden giver forskere mulighed for nemt at eksperimentere med mere kreative designs ved at give mulighed for at kontrollere dem mod et bibliotek af kendte strukturer.

"Denne teknik tager udfordringen væk fra at få fysikken helt rigtigt på atomskalaen, potentielt gør beregningsmæssigt proteindesign til en meget mere robust proces. Vores resultater burde kaste dørene for maskinlæring i proteindesign på vid gab, " sagde Grigoryan.

Den nye proces fokuserer på de større blokke af atomer, der forekommer i proteiner, kendt som tertiære motiver, at designe fungerende proteiner. Disse er tilbagevendende strukturelle arrangementer - svarende til en buegang eller søjle i en bygning - der kan anvendes til at designe nye proteiner uden hensyntagen til deres sammensætning på atomniveau.

Da strukturerne kun kommer sammen på bestemte måder, forskere ville ikke længere behøve at gætte på atomniveau. Forskere fokuserer kun på de blokke, der passer sammen, ignorerer de strukturer, der ikke ville danne et fungerende protein.

Ifølge forskningspapiret, resultaterne "argumenterer kraftigt, at proteindatabanken nu er tilstrækkelig stor til, at proteiner kan designes ved kun at bruge eksempler på strukturelle motiver fra ikke-relaterede proteiner."

Ved at anvende den nye teknik, forskerholdet håber at fjerne redundansen ved at genopdage fysiske principper i proteinstruktur ved blot at stole på disse principper i første omgang.