Forskere opdager protonregulator af essentielt kræftmicroRNA

MicroRNA'er (miRNA'er) er evolutionært bevarede små ikke -kodende RNA'er - bits af genetisk kode, der fungerer som kritiske genregulatorer i mange aspekter af biologiske processer, der er vigtige for menneskers sundhed. På grund af deres væsentlige roller i genregulering, miRNA'er er stramt reguleret, og unormale miRNA -udtryk er blevet forbundet med kræft, neurologiske lidelser, hjerte -kar -sygdomme, og andre sygdomme.

Forståelse for hvordan miRNA'er reguleres har været fokus for intens nylig undersøgelse. I årenes løb, forskere har opdaget flere proteinregulatorer af miRNA biogenese cellulære veje, og det opfattes ofte, at disse proteinfaktorer virker på stort set passive miRNA -behandlingsmellemprodukter for at styre deres modning. Nu, laboratoriet i Qi Zhang, Ph.d., lektor i UNC Institut for Biokemi og Biofysik, opdaget en ny RNA-centreret mekanisme, hvormed miRNA-behandlingsmellemprodukter kan spille direkte, aktive roller i regulering af miRNA -biogenese.

Disse fund, offentliggjort i tidsskriftet Naturens kemiske biologi , afsløre, at et 'skjult' lag af regulering, hvormed det iboende dynamiske ensemble af miRNA -behandlingsmellemprodukter kan styre resultatet af vigtige biologiske processer som reaktion på miljømæssige og cellulære stimuli i fravær af proteinfaktorer. Hvis disse processer går galt, så kan der opstå sygdom. At forstå miRNA'ernes roller i sygdomme er et nødvendigt skridt til at finde nye veje til bedre terapier.

MicorRNA-21 (miR-21) er involveret i oprettelsen, progression, metastase af kræftsvulster, og det er involveret i celleoverlevelse. Da Zhangs laboratorium studerede miR-21 ved hjælp af NMR-afspændingsdispersion-en avanceret billeddannelsesteknik, der er i stand til at detektere tyndt befolkede forbigående tilstande, der ofte undgår konventionelle detektionsteknikker-fandt de, at forløberen til miR-21 eksisterer som et ensemble af dynamiske konformationstilstande, som er overraskende følsom over for miljøets surhed.

De opdagede, at på tværs af fysiologiske forhold, omkring 1-15% af miR-21-forløberen bærer en ekstra proton, den mindste kemiske modifikation kendt som protonation. Med en levetid på cirka 0,8 millisekunder, denne protonerede tilstand sekvestrerer en nøglerest i en ny struktur, der væsentligt forbedrer effektiviteten af ​​behandlingen af ​​forstadiet til modent miR-21.

Med disse kraftfulde "billeddannelsesteknikker" forskere kan nu afsløre forbigående RNA -tilstande som de 'skjulte' lag af regulering, herunder en flygtig riboswitch -tilstand, der er vigtig for at kontrollere gentranskription - en tilstand, Zhang -laboratoriet opdagede i 2017.

"Vi tror, ​​at disse teknikker tilføjer mere løfte om nye strategier til at skabe RNA-målrettet terapi, "sagde Zhang, medlem af UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "Og det er vores mål; vi har brug for bedre målrettede behandlinger for mange sygdomme, herunder kræft."