RNA grundlæggende byggesten produceret biokatalytisk for første gang

På grund af COVID 19-pandemien og den tilhørende intensive søgen efter terapeutika og vacciner, den kemiske stofklasse af nukleosider oplever en enorm stigning i interessen. Naturlige og syntetiske nukleosider har en antiviral effekt og kan fungere som byggesten i ribonukleinsyrer (RNA). Når det inkorporeres i RNA, nye interaktioner inden for makromolekylet resulterer med positive konsekvenser for stabilitet og biologisk effektivitet.

I medicinsk kemi, den molekylære familie af kulstof (C)-nukleosider er særligt efterspurgt. Disse adskiller sig fra de naturligt hyppigere forekommende nitrogen (N)-nukleosider – de klassiske byggesten i RNA – ved den måde, sukkeret er knyttet til den såkaldte nukleinbase. I stedet for en kulstof-nitrogen-binding, C-nukleosider har en carbon-carbon-binding. Dette er biokemisk meget mere stabilt og giver aktive ingredienser en længere biologisk halveringstid. For første gang, to forskere fra Graz University of Technology og acib-kompetencecentret (Austrian Center of Industrial Biotechnology) er nu lykkedes med at biokatalytisk producere C-nukleosider ved hjælp af enzymer. De konkrete resultater er offentliggjort i Naturkommunikation .

Ja til enzymet YeiN

Bernd Nidetzky, Leder af Institute of Biotechnology and Bioprocess Engineering ved TU Graz og samtidig videnskabelig direktør for det østrigske center for industriel bioteknologi (acib), og Martin Pfeiffer fra acib opdagede og karakteriserede i en undersøgelse enzymet YeiN, som kan forbinde de to nukleosidbyggesten ribose-5-phosphater og uracil ved hjælp af en specifik kulstofbinding. De er de første forskere på verdensplan, der har demonstreret et enzym, der er en egnet biokatalysator til fremstilling af C-nukleosider.

Effektiv og miljøvenlig produktion

Ved hjælp af YeiN's katalytiske kraft var det Graz-baserede firma i stand til at producere flere derivater af det vigtige C-nukleoid pseudouridin. De var også i stand til at vise, at et af disse derivater kan inkorporeres i RNA og dermed muliggøre modifikation af RNA. Dette er især relevant for produktion af RNA-baserede terapeutiske produkter, da inkorporering af pseudouridin i RNA øger stabilitet og halveringstid og dermed forbedrer effektiviteten af ​​terapeutisk RNA, såsom en vaccine. "I vores undersøgelse viser vi, at pseudouridin kan fremstilles biokatalytisk. Sammenlignet med en rent kemisk syntese, dette er en meget mere effektiv måde, da der kræves færre reaktionstrin og ingen giftige kemikalier. Den biokatalytiske produktion af C-nukleosider er derfor en meget stærk, elegant alternativ til klassisk kemisk syntese og endda overlegen i forhold til effektivitet, " siger Bernd Nidetzky. Baseret på resultaterne offentliggjort i Naturkommunikation , forskning kan nu udføres for at udvide substratspektret af YeiN. Målet? Den biokatalytiske syntese af yderligere relevante C-nukleosider.

RNA-vacciner

De første omfattende vaccinationer mod COVID-19 med RNA-vacciner har kørt i et par dage. Disse helt nye vacciner indeholder genetisk information om patogenet og inducerer celler til at producere et viralt protein, som derefter præsenteres for immunsystemet. Den efterfølgende immunreaktion beskytter kroppen mod en egentlig virusinfektion. Hvis man allerede er inficeret med virussen, antivirale lægemidler kan forhindre virussen i at formere sig.

Det C-nukleosidbaserede lægemiddel Remdesivir har disse nødvendige antivirale egenskaber og er effektivt mod en række RNA-vira, herunder corona- og ebola-virus. Det aktive stof har modtaget betinget godkendelse i EU til behandling af COVID-19 patienter. Den biokatalytiske produktion af C-nukleosider kunne give yderligere impulser til dette nye håb såvel som RNA-vacciner baseret på C-nukleosider.