Kemikere udvikler værktøjer, der kan hjælpe med at forbedre kræftdiagnostik, terapeutiske midler

Kemikere udviklede en metode til at opdage ændringer i proteiner, der kan signalere de tidlige stadier af kræft, Alzheimers, diabetes og andre større sygdomme. Angewandte Chemie udgivet værket, ledet af kemikere ved Emory University og Auburn University. Resultaterne tilbyder en ny strategi til at studere sammenhænge mellem unikke proteinmodifikationer og forskellige patologier.

"Den viden, vi får ved at bruge vores nye, kemisk metode rummer potentialet til at forbedre evnen til at opdage sygdomme som lungekræft tidligere, når behandlingen kan være mere effektiv, " siger Monika Raj, seniorforfatter af papiret og Emory lektor i kemi. "En detaljeret forståelse af proteinmodifikationer kan også hjælpe med at guide personlige, målrettet behandling for patienter for at forbedre et lægemiddels effektivitet mod kræft."

Forskerne leverede et proof of concept for at bruge deres metode til at detektere enkelte proteinmodifikationer, eller monomethylering. Deres laboratorieforsøg blev udført på proteinet lysin udtrykt fra E.coli og andre ikke-menneskelige organismer.

Lysin er en af ​​de ni essentielle aminosyrer, der er afgørende for livet. Efter at lysin er syntetiseret i den menneskelige krop, ændringer i proteinet, kendt som methylering, kan forekomme. Methylering er en biokemisk proces, der overfører et kulstofatom og tre brintatomer fra et stof til et andet. Sådanne modifikationer kan forekomme i enkeltstående (monomethylering), dobbelt (dimethylering) eller tredobbelt (trimethylering) former. Demethylering reverserer disse modifikationer.

De små justeringer af methylering og demethylering regulerer biologiske tænd-sluk-kontakter for en lang række systemer i kroppen, såsom stofskifte og DNA-produktion.

"I en normal tilstand, methyleringsprocessen skaber modifikationer, der er nødvendige for at holde din krop velfungerende og sund, " siger Ogonna Nwajiobi, en Emory Ph.D. studerende i kemi og førsteforfatter af papiret. "Men processen kan blive kapret, skabe ændringer, der kan føre til sygdomme."

Ændringer til lysin, i særdeleshed, tilføjer han, har været forbundet med udviklingen af ​​mange kræftformer og andre sygdomme hos mennesker.

Sriram Mahesh, fra Auburn University er co-første forfatter af papiret. Xavier Streety, også fra Auburn, er medforfatter.

Raj laboratoriet, som har specialiseret sig i at udvikle organisk kemi værktøjer til at forstå og løse problemer inden for biologi, ønsket at udtænke en metode til at påvise monomethyleringsmærker til lysin, der er blevet udtrykt af en organisme. Monomethylering er især udfordrende at opdage, da det efterlader ubetydelige ændringer i hovedparten, ladning eller andre karakteristika ved en lysinmodifikation.

Forskerne udtænkte kemiske sonder, elektronrige diazoniumioner, som kun kobler sammen med monomethlyationssteder ved visse biokompatible forhold, som de kan kontrollere, herunder et bestemt pH-niveau og elektrontæthed. De brugte massespektroskopi og kernemagnetiske resonansteknikker for at vise, at de selektivt havde ramt de rigtige mål, og at bekræfte koblingen af ​​atomer på stederne.

Metoden er unik, fordi den er direkte rettet mod monomethyleringsstederne. En anden unik egenskab ved metoden er, at den er reversibel under sure forhold, giver forskerne mulighed for at afkoble atomerne og regenerere den oprindelige tilstand af et monomethyleringssted.

Raj-laboratoriet planlægger nu at samarbejde med forskere ved Emory's Winship Cancer Institute for at teste den nye metode på vævsprøver taget fra lungekræftpatienter. Målet er at indse forskelle i lysinmonomethyleringssteder hos mennesker med og uden lungekræft.

"Det er ligesom en fiskeekspedition, " Nwajiobi forklarer. "Det første skridt er at bruge vores metode til at finde lysinmonomethyleringssteder i vævsprøver, hvilket er svært at gøre på grund af deres lave overflod. Når vi har fundet webstederne, vores metode giver os så mulighed for at vende koblingen med vores kemiske sonde, så stedernes funktioner kan studeres i deres intakte tilstand, originale formularer."

Praktiske metoder til tidlig opdagelse af mange sygdomme, som lungekræft, er nødvendige for at hjælpe med at forbedre patientresultaterne. "Hvis vi kan udvikle flere måder at identificere lungekræft tidligere, som kan åbne døren for behandlinger, der i høj grad forbedrer overlevelsesraten, " siger Raj.

Forskerne håber at studere lysinmonomethyleringsforskelle mellem prøver taget fra patienter på forskellige stadier af lungekræft, mellem patienter med eller uden en familiehistorie med sygdommen, og mellem dem der har røget og dem der ikke har. Viden opnået fra sådanne analyser kunne danne grundlag for mere personlig, målrettede behandlinger, siger Raj.

Hendes laboratorium udvikler også kemiske værktøjer til selektivt at detektere lysindimethylerings- og trimethyleringssteder, for at hjælpe mere fuldstændigt med at karakterisere lysinmethylerings rolle i sygdom.

"Vi håber, at andre forskere også vil anvende vores metoder, og de kemiske værktøjer, vi udvikler, for bedre at forstå en række kræftformer og mange andre sygdomme forbundet med lysinmethylering, " siger Raj.