Forskere udforsker racemaser og foreslår strategier til at finde lægemidler, der er målrettet mod disse vigtige enzymer

Forskere fra Storbritanniens University of Bath udforsker racemaser-en vigtig type enzym, der er knyttet til visse kræftformer og andre livstruende sygdomme, samtidig med at de er kritiske for cellefunktionen-i et papir, der blev offentliggjort i det prestigefyldte tidsskrift Chemical Society Anmeldelser . Forskerne foreslår også nye strategier til at finde lægemidler, der neutraliserer disse enzymer.

Mange racemaser og epimeraser udfører vitale roller i mennesker og dyreceller, og i sygdomsfremkaldende organismer. De letter ordentlig nervefunktion, nedbrydning af giftige stoffer dannelsen af ​​bakteriecellevægge og omdannelsen af ​​visse lægemidler til deres aktive form (den bedst kendte omdannelse ses med ibuprofen, som tages som en blanding af isomerer og omdannes i leveren til den aktive S-isomer). Men mens normale niveauer af racemase og epimerase -funktion generelt er gavnlige, forhøjede niveauer kan være skadelige. På grund af dette, der er stor interesse for at udvikle lægemidler, der påvirker disse enzymer.

Der har været lovende resultater i laboratorieforsøg, hvor racemaser (og relaterede epimeraser) har været målrettet med eksperimentelle lægemiddelmolekyler. Disse molekyler reducerer racemases funktionelle aktivitet og har potentiale til at blive udviklet til nye behandlinger for en lang række sygdomme, herunder prostata, bryst- og hjernekræft Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme; bakterielle og virale infektioner; Chagas sygdom, og komplikationer ved diabetes.

Bemærkelsesværdige succeser med at udvikle racemasekæmpende molekyler omfatter identifikation af D-cycloserin (et naturprodukt opdaget i 1954), som bruges til behandling af tuberkulose - en stor global sundhedstrussel.

Indtil nu, der har ikke været nogen generel gennemgang af, hvordan medicin kan bruges til at stoppe disse potente enzymer fra at fungere. Det nye badepapir udforsker alle kendte strategier, der bruges til at designe eller opdage sådanne lægemidler, herunder metoder, der er vedtaget til måling af racemasefunktion og i forlængelse heraf lægemiddeleffektivitet. Papiret undersøger også de seneste fremskridt i udviklingen af ​​lægemidler rettet mod specifikke enzymer, herunder alfa-methylacyl-CoA racemase-et enzym, der er knyttet til prostatakræft, og som er fokus for teamets egen forskning.

Ud over, badforskerne satte sig for at udvikle en sammenhængende model for, hvordan racemaser og epimeraser udfører deres funktioner. Deres håb er at bruge denne model til at designe og udvikle mere effektive lægemidler.

Det, der gør racemaser og epimeraser specielle, er deres evne til at ændre molekylernes chiralitet - det vil sige, den måde, hvorpå grupper i molekylerne snor sig. Mange biologiske molekyler udviser kiralitet, og retningen af ​​et givet molekyls vendinger bestemmer, hvordan det fungerer:spejlbilledmolekyler med nøjagtig samme struktur kan opføre sig meget forskelligt i biologiske systemer. Dette spejlbilledfænomen er kendt som stereokemisk isomerisme, og spejlbilledmolekylerne er isomerer.

I biologiske systemer, en af ​​de to stereokemiske isomerer dominerer, men der er mange eksempler, hvor den mindre rigelige isomer spiller en bestemt, afgørende rolle i cellen. For eksempel, aminosyren L-serin er rigelig i proteiner og membraner i alle celler, mens dens isomer D-serin har en specialiseret rolle i neurotransmission hos mennesker og andre højere dyr. Racemaser og epimeraser katalyserer dannelsen af ​​de mindre rigelige af de to isomerer fra de mere rigelige, og dermed ændre måden, hvorpå molekylet snor sig. De udfører deres reaktioner ved hjælp af flere forskellige kemiske strategier, men langt den mest almindelige er fjernelse af en proton fra et aktivt kulatom efterfulgt af levering af en proton fra den modsatte side for at slukke det resulterende mellemprodukt.

Ud over den rolle, de spiller for menneskers sundhed, racemaser og epimeraser har vigtige bioteknologiske anvendelser inden for grønne og bæredygtige veje til kemikalier med høj økonomisk værdi. Disse enzymer kan bruges til at producere vanskeligt tilgængelige stereokemiske isomerer af aminosyrer og andre molekyler, der er vigtige i maden, kosmetik, farmaceutiske og finkemiske industrier.

I mange år, Bath-teamet har arbejdet med α-methylacyl-CoA racemase (AMACR)-et enzym, der er overaktiveret i prostata og andre kræftformer. Forskning på dette enzym, og om at finde forbindelser, der forhindrer det i at fungere, er blevet finansieret af flere organisationer, herunder prostatakræft Storbritannien.

Dr. Matthew Lloyd, hovedforfatter til papiret, sagde:"Racemaser og epimeraser er traditionelt blevet set som niche -enzymer, men deres centrale position inden for biologiske processer betyder, at de gør fremragende lægemiddelmål og kan udnyttes ved fremstilling af vigtige kemikalier, der har stor økonomisk værdi, fordi de bruges i fødevarerne, kosmetisk, farmaceutiske og andre industrier.

"Vores systematiske analyse af racemaseenzymer, de reaktioner, de katalyserer, og måderne, hvorpå de kan stoppes fra at arbejde, afslører flere fælles temaer og foreslår flere nye forskningsveje. Takket være vores detaljerede anmeldelse, vi har nu en meget bedre teoretisk forståelse af, hvordan disse enzymer fungerer, og denne viden er afgørende for, at disse enzymer effektivt skal målrettes af de nye lægemidler, der udvikles. "

Han tilføjede:"Det er også klart, at der er flere potentielle strategier til at udvikle nye lægemidler, såsom fragmentbaseret lægemiddeldesign og virtuel screening, som er modne til udnyttelse. Vi håber, at dette papir vil stimulere ny forskning om disse undervurderede enzymer. "

Simon Grieveson, forskningschef hos Prostate Cancer UK, sagde:"Prostatakræft er den mest almindelige kræft hos mænd, og vi har desperat brug for bedre behandlinger. Derfor er vi forpligtet til at finansiere forskning som denne, der undersøger lovende nye måder at tackle sygdommen på.

"Gennem deres detaljerede laboratoriearbejde, Dr. Lloyd og hans team har med succes fundet måder at målrette og undertrykke et vigtigt protein involveret i vækst af prostatakræft. Vi glæder os til at se, hvordan denne forskning skrider frem i de kommende år og dens rolle i udviklingen af ​​nye behandlinger til mænd. "