Studer polyfarmakologi tidligere i lægemiddelopdagelsen, siger forskere

Polyfarmakologi - et lægemiddels evne til at påvirke mere end ét protein - bør studeres tidligt i lægemiddelopdagelsesforløbet, og konstant overvåget, da den kemiske struktur er optimeret i designet af den kliniske kandidat, mener førende forskere.

Ny forskning viser vigtigheden af ​​at vurdere polyfarmakologi fra starten for at undgå uønskede effekter uden for mål eller potentielt i fremtiden endda for bevidst at ramme to eller flere ønskede mål på én gang.

Den nye undersøgelse foretaget af forskere ved Institut for Kræftforskning, London, brugte beregningsmæssige og eksperimentelle tilgange til at undersøge polyfarmakologien af ​​en klasse af lægemidler kaldet Hsp90-hæmmere, at bestemme, om disse hæmmere også påvirker en anden gruppe af proteiner, nemlig kinaser.

Forskningen viste potentialet for, at polyfarmakologien af ​​et prototypelægemiddel kan ændre sig, da det er optimeret til aktivitet mod et bestemt protein gennem lægemiddelopdagelsesrejsen - og forstærkede vigtigheden af ​​at holde et omhyggeligt spor af, hvilke yderligere proteiner et lægemiddel rammer fra starten. .

Lægemidler med betydelig polyfarmakologi risikerer at være mindre specifikke i deres virkning på celler end dem, der kun rammer et enkelt protein. Konsekvenserne af virkninger uden for mål er svære at forudsige og kan omfatte uventede bivirkninger og vanskeligheder med at forstå et lægemiddels reelle virkningsmekanisme. eller potentielt kunne øge effektiviteten af ​​et lægemiddel, hvis det var i stand til at ramme flere kræftmål.

Undersøgelse af Hsp90-hæmmere

Forskere ved ICR screenede Hsp90-hæmmere mod meget store antal kinaser - ved hjælp af både computerbaserede og eksperimentelle metoder - i forskning offentliggjort i Cellekemisk biologi og stort set finansieret af Wellcome.

Selvom disse inhibitorer oprindeligt blev designet til at hæmme aktiviteten af ​​et kræftfremkaldende protein, Hsp90, forskerne fandt ud af, at nogle af stofferne var 'multi-tasking', " påvirker flere kinaser såvel som Hsp90. De viste også, at de påvirkede kinaser ændrede sig uventet under optimeringen af ​​et af lægemidlerne.

Hsp90 er en proteinchaperon - hvilket betyder, at det hjælper andre "klient"-proteiner med at folde korrekt i cellen - og er derfor afgørende for, at mange biologiske systemer fungerer korrekt.

Hsp90 arbejder med hundredvis af klientproteiner, herunder flere potentielle kræftlægemiddelmål og også proteiner involveret i Alzheimers sygdom og virale proteiner fra SARS-CoV-2. Hsp90-hæmmere er gået ind i kliniske forsøg til behandling af kræft og også for Alzheimers sygdom og COVID-19.

Forudsige effekter uden for målet

I det nye værk, forskerne undersøgte seks forskellige Hsp90-hæmmere fra forskellige kemiske familier. To lægemidler i klinisk fase, ganetespib og luminespib, viste betydelige effekter uden for målet, hvilket betyder, at de påvirkede kinaser såvel som Hsp90.

Forskerne brugte beregningsmetoder til at forudsige kinasepolyfarmakologien for alle seks inhibitorer og bekræftede mange af forudsigelserne gennem eksperimentel laboratorieanalyse i stor skala. Luminespib og ganetespib viste off-target effekter på flere kinaser, herunder nogle kendt for at være involveret i kræftudvikling.

Kinaser flytter fosfatgrupper til proteiner, påvirker proteinets aktivitet. De spiller en nøglerolle i stofskiftet såvel som cellesignalering og er faktiske eller potentielle mål for mange kræftlægemidler.

Vigtigt, de beregningsmæssige 'in silico'-metoder forudsagde halvdelen af ​​de off-target-effekter fundet i laboratoriet for både ganetespib og luminespib - hvilket understreger anvendeligheden af ​​beregningsbiologi i lægemiddelforskningsstudier af denne type.

Udvikling af polyfarmakologi

For luminespib, den oprindelige "hit"-forbindelse og to "bly"-forbindelser - tidligere iterationer af det kemiske molekyle, der blev til stoffet - er offentligt tilgængelige, og så var forskerne også i stand til at studere, hvordan off-targets udviklede sig under opdagelsen af ​​dette lægemiddel.

Forskerne fandt ud af, at luminespibs off-target-effekter ændrede sig betydeligt, efterhånden som molekylet blev optimeret. uventet, det sidste lægemiddel, luminespib, havde betydeligt flere off-targets end blyforbindelserne, og disse inkluderede kinaser, der ikke var påvirket af den oprindelige hitforbindelse.

Konstateringen af, at et lægemiddels polyfarmakologi kan ændre sig i løbet af lægemiddelopdagelsen, tyder på, at virkninger uden for mål bør overvåges fra et meget tidligere stadium og derefter gennem hele projektet.

Forskerne fremlagde også bevis for, at Hsp90-hæmmere kunne binde til kinaser i levende celler.

Forskerne mener, at forståelsen af ​​et lægemiddels polyfarmakologi vil være afgørende for at kunne undersøge og etablere dets virkningsmekanisme korrekt. Det skal være muligt at designe uønskede effekter uden for mål, eller potentielt i fremtiden kan lægemidler designes til bevidst at ramme to eller flere ønskede mål på én gang, for at give et stærkere slag end blot at ramme et enkelt protein.

Studielederforfatter Dr. Albert Antolin, Sir Henry Wellcome Postdoctoral Fellow ved Institute of Cancer Research, London, sagde,

"Et lægemiddels polyfarmakologi kan påvirke den virkning, det har på celler, og måden det fungerer på som behandling. Vi fandt, til vores overraskelse, at polyfarmakologien af ​​lægemiddelkandidater skabt for at målrette proteinchaperonen Hsp90 ændrede sig under lægemiddelopdagelsesrejsen - med senere versioner af lægemidlet, der genvandt off-target-effekter, og får også nye effekter, der adskiller sig fra tidligere iterationer.

"Vores undersøgelse understreger vigtigheden af ​​at undersøge virkninger uden for målet tidligere i lægemiddelopdagelsen, at være opmærksom på potentielle negative virkninger, og måske endda for at kunne udnytte fordelene ved off-target effekter. Det demonstrerer også den voksende værdi af in silico, beregningsmetoder i lægemiddelopdagelse."

Beregningsmæssige forudsigelser

Studie medleder professor Bissan Al-Lazikani, Leder af datavidenskab ved Institut for Kræftforskning, London, sagde:

"Det systematiske studie af polyfarmakologi skal blive en afgørende del af lægemiddelopdagelsen. Efterhånden som beregningsmæssige tilgange bliver ved med at blive bedre, vi kan bedre forudsige, hvordan lægemidler vil opføre sig på tværs af hele proteomet, med en mulighed for meget bedre at forstå, hvordan de udøver deres virkninger på celler.

"Vores nye forskning understreger potentialet ved beregningsteknikker til at hjælpe med at opdage effekter uden for mål, der kan interferere med et lægemiddels specificitet, og åbner endda op for fremtidige muligheder for at designe 'multi-tasking' lægemidler, der rammer mere end ét mål involveret i sygdom."

Studiemedleder professor Paul Workman, administrerende direktør for Institut for Kræftforskning, London, sagde:

"På ICR er vi dybt interesserede i, i hvilket omfang lægemidler og kemiske værktøjsforbindelser, vi bruger i laboratoriet, er i stand til at interagere med andre proteiner, ud over det primære interessemål.

"Det er vigtigt at være i stand til at forudsige og karakterisere disse mål for at forstå præcis, hvordan lægemidler og kemiske prober virker i celler og også for at lære, hvordan man kontrollerer denne multi-tasking adfærd for at maksimere den terapeutiske fordel for patienterne og minimere bivirkninger.

"Vores nuværende resultater giver et vigtigt casestudie, som vi og andre forskere kan lære af til fremtidig lægemiddeldesign."