Lysaktiverede molekylære maskiner målretter mod antibiotikaresistens

En ny klasse af motoriserede molekyler, der dræber specifikke bakterier, viser løfte om at bremse truslen om antibiotikaresistens mod menneskers sundhed.

Rice University-forskere ledede et hold, der udviklede lysaktiverede hemithioindigo (HTI) molekyler, der ødelægger gram-positive bakterier og de biofilm, de danner. Molekylerne gør det ved at forbedre den lokale generation af reaktive oxygenarter (ROS), der kemisk angriber og ødelægger lægemiddelresistente celler.

De nye molekyler adskiller sig fra og er komplementære til andre skabt på Rice, som også aktiveres af lys, men borer sig ind i cellemembraner for at dræbe dem.

Ligesom øvelserne baseret på Nobelprisvindende arbejde af Bernard Feringa, aktiveres de HTI-baserede molekyler af synligt lys i stedet for skadelig ultraviolet stråling.

Begge er produkter af Rice kemiker James Tour og hans kolleger. Ris-alumnen Ana Santos, en postdoc global fellow ved Health Research Institute of the Balearic Islands i Palma, Spanien, og Alexis van Venrooy, nu seniorforsker ved Genesis Therapeutics, San Diego, er medforfattere af den nye undersøgelse i Avanceret videnskab .

De HTI-baserede molekylære maskiner består af to halvdele:en thioindigo-enhed forbundet med en carbocyklus via en central kulstofdobbeltbinding. Når det udløses af synligt lys, gennemgår molekylet en konformationsændring, der resulterer i enten en borlignende 360-graders bevægelse eller et skift mellem to konformationer, som en "on/off"-knap, afhængigt af det molekylære design.

I processen reagerer aktiverede HTI'er med cellen og molekylært oxygen, og overfører elektroner til at producere ROS, der slår målcellerne.

"Disse dræber ikke celler ved mekanisk at rive membranerne op, som de tidligere gør," sagde Tour. "De inducerer nok forstyrrelser til, at der dannes reaktive oxygenarter og frie radikaler og ender med at dræbe cellerne.

"Så det er ikke den hurtige nekrotiske død, som vi så før," sagde han. "Det er en smule langsommere, men det er ekstremt effektivt."

"En vigtig fordel ved disse molekyler er, at de har et snævert aktivitetsspektrum og selektivt dræber en specifik gruppe af bakterier, gram-positive bakterier," sagde Santos. "Derfor er der mindre sandsynlighed for, at de forårsager de bivirkninger, man ser med bredspektrede antibiotika, der vilkårligt dræber både 'dårlige' og 'gode' bakterier, og de er også mindre tilbøjelige til at føre til resistens, fordi kun én gruppe bakterier er påvirket. "

Gram-positive bakterier mangler en ydre membran (selvom de har et tykt peptidoglycan-lag), og dette ser ud til at gøre dem mere modtagelige for ROS, der oxiderer og nedbryder deres cellevægge.

Forskerne testede flere MTI-varianter på syv gram-positive stammer af bakterier og fandt, at molekylet dræbte dem alle i nærvær af lys. (HTI'er var mindre effektive på Gram-negative bakterier, formentlig fordi deres dobbeltmembran forhindrer HTI i at trænge ind i cellen. Men at permeabilisere dem med en Tris-EDTA-bufferopløsning gjorde dem mere tilbøjelige til at blive dræbt af HTI'er.)

De afslørede også kolonier af Staphylococcus aureus med og uden tilstedeværelsen af ​​ROS-fjernere og fandt, at dem med rensningsmidlerne indskrænkede effektiviteten af ​​hemithioindigo-molekylerne. Uden rensemidler havde ROS den ønskede effekt på bakterier.

Undersøgelsen viste, at HTI'er også dræbte antibiotika-tolerante persisterceller af forskellige Gram-positive stammer på så lidt som 25 minutter, hurtigere end konventionelle antibiotika. I alle tilfælde øgede gentagen eksponering for HTI'er ikke bakteriernes modstandsdygtighed over for behandling.

Fordi behandlingen er baseret på ROS snarere end mekanisk handling, skader den ikke pattedyrsceller, sagde Santos. "Dette baner vejen for en ny antimikrobiel behandling, der sikkert kan målrette mod grampositive patogener forbundet med hudinfektioner såsom forbrændingssår," sagde hun.

"Resultaterne er også med til at uddybe vores forståelse af molekylære maskiner generelt ved at vise, at de ikke alle virker efter de samme mekanismer, og at forskelle i den kemiske kerne af molekylet kan resultere i meget forskellige biologiske handlinger." + Udforsk yderligere

Bakterie-dræbende nano-øvelser får en opgradering:Synligt lys udløser molekylære maskiner til at behandle infektioner