Forskere booster vacciner og immunterapier med maskinlæring for at drive mere effektive behandlinger

Små molekyler kaldet immunmodulatorer kan hjælpe med at skabe mere effektive vacciner og stærkere immunterapier til behandling af kræft.

Men det er svært at finde de molekyler, der fremkalder det rigtige immunrespons – antallet af lægemiddellignende små molekyler er blevet estimeret til at være 10 ⁶⁰ , meget højere end antallet af stjerner i det synlige univers.

Som en potentiel førsteplads inden for vaccinedesign, styrede maskinlæring opdagelsen af ​​nye immunpathway-forstærkende molekyler og fandt et bestemt lille molekyle, der kunne udkonkurrere de bedste immunmodulatorer på markedet. Resultaterne er publiceret i tidsskriftet Chemical Science.

"Vi brugte kunstig intelligens metoder til at guide en søgning af et enormt kemisk rum," sagde prof. Aaron Esser-Kahn, medforfatter af papiret, der ledede eksperimenterne. "Ved at gøre det fandt vi molekyler med rekordhøj ydeevne, som intet menneske ville have foreslået, at vi skulle prøve. Vi er glade for at dele planen for denne proces."

"Maskinlæring bruges meget i lægemiddeldesign, men det ser ikke ud til at have været brugt tidligere på denne måde til immunmodulatoropdagelse," sagde prof. Andrew Ferguson, der ledede maskinlæringen. "Det er et godt eksempel på at overføre værktøjer fra et felt til et andet."

Maskinlære at screene molekyler

Immunmodulatorer virker ved at ændre signalaktiviteten af ​​medfødte immunbaner i kroppen. Især spiller NF-KB-vejen en rolle i inflammation og immunaktivering, mens IRF-vejen er essentiel i antiviral respons.

Tidligere i år gennemførte PME-teamet en high-throughput-skærm, der så på 40.000 kombinationer af molekyler for at se, om nogen påvirkede disse veje. De testede derefter topkandidaterne og fandt ud af, at når disse molekyler blev tilføjet til adjuvanser – ingredienser, der hjælper med at booste immunresponset i vacciner – øgede molekylerne antistofrespons og reducerede inflammation.

For at finde flere kandidater brugte holdet disse resultater kombineret med et bibliotek med næsten 140.000 kommercielt tilgængelige små molekyler til at guide en iterativ beregnings- og eksperimentel proces.

Kandidatstuderende Yifeng (Oliver) Tang brugte en maskinlæringsteknik kaldet aktiv læring, som blander både udforskning og udnyttelse for effektivt at navigere den eksperimentelle screening gennem det molekylære rum. Denne tilgang lærer af de tidligere indsamlede data og finder potentielle højtydende molekyler, der skal testes eksperimentelt, samtidig med at den peger på områder, der er blevet underudforsket og kan indeholde nogle værdifulde kandidater.

Processen var iterativ; modellen pegede på potentielle gode kandidater eller områder, hvor den havde brug for mere information, og teamet udførte en high-throughput-analyse af disse molekyler og førte derefter dataene tilbage til den aktive læringsalgoritme.

Molekyler, der overgår resten

Efter fire cyklusser - og i sidste ende kun prøveudtagning af omkring 2% af biblioteket - fandt holdet højtydende små molekyler, som aldrig var blevet fundet før. Disse toppræsterende kandidater forbedrede NF-KB-aktiviteten med 110 %, forhøjede IRF-aktiviteten med 83 % og undertrykte NF-KB-aktiviteten med 128 %.

Et molekyle inducerede en tre gange forøgelse af IFN-β-produktionen, når den blev leveret med det, der kaldes en STING (stimulator af interferon-gener) agonist. STING-agonister fremmer stærkere immunresponser i tumorer og er en lovende behandling for cancer.

"Udfordringen med STING har været, at du ikke kan få nok immunaktivitet i tumoren, eller du har off-target aktivitet," sagde Esser-Kahn. "Det molekyle, vi fandt, overgik de bedst offentliggjorte molekyler med 20 procent."

De fandt også adskillige "generalister" - immunmodulatorer, der er i stand til at modificere veje, når de leveres sammen med agonister, kemikalier, der aktiverer cellulære receptorer for at producere et biologisk respons. Disse små molekyler kunne i sidste ende bruges i vacciner mere bredt.

"Disse generalister kan være gode på tværs af alle vacciner og kan derfor være nemmere at bringe på markedet," sagde Ferguson. "Det er ret spændende, at ét molekyle kunne spille en mangefacetteret rolle."

For bedre at forstå molekylerne fundet ved maskinlæring identificerede holdet også fælles kemiske træk ved molekylerne, der fremmede ønskværdig adfærd. "Det giver os mulighed for at fokusere på molekyler, der har disse egenskaber, eller rationelt konstruere nye molekyler med disse kemiske grupper," sagde Ferguson.

Holdet forventer at fortsætte denne proces for at søge efter flere molekyler og håber, at andre i feltet vil dele datasæt for at gøre søgningen endnu mere frugtbar. De håber at screene molekyler for mere specifik immunaktivitet, som at aktivere visse T-celler, eller finde en kombination af molekyler, der giver dem bedre kontrol over immunresponset.

"I sidste ende ønsker vi at finde molekyler, der kan behandle sygdom," sagde Esser-Kahn.

Et hold fra Pritzker School of Molecular Engineering (PME) ved University of Chicago tacklede problemet ved at bruge maskinlæring til at vejlede eksperimentel screening med høj kapacitet af dette enorme søgeområde.

Flere oplysninger: Yifeng Tang et al., Datadrevet opdagelse af medfødte immunmodulatorer via maskinlæringsstyret screening med høj kapacitet, Chemical Science (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H

Journaloplysninger: Kemisk videnskab

Leveret af University of Chicago