RNA -interferens leveret ved hjælp af Nanopartikler Hits -mål hos mennesker

(PhysOrg.com)-Et multiinstitutionelt team af forskere og klinikere har offentliggjort det første bevis på, at en målrettet nanopartikel kan trafikere ind i tumorer, levere dobbeltstrengede små interfererende RNA'er (siRNA'er), og sluk for produktionen af ​​et vigtigt cancerprotein ved hjælp af en mekanisme kendt som RNA -interferens (RNAi). I øvrigt, teamet gav den første demonstration af, at denne nye form for terapi, infunderes i blodbanen, kan finde vej til humane tumorer på en dosisafhængig måde, det er, et større antal nanopartikler, der sendes ind i kroppen, fører til et større antal nanopartikler i tumorcellerne. Disse to fund blev opnået i fase I kliniske forsøg, hvor forskerne tester en nanopartikel-siRNA-konstruktion som en kræftbehandling.

Disse resultater, som blev offentliggjort i tidsskriftet Natur , demonstrere gennemførligheden af ​​at bruge både nanopartikler og RNAi-baseret terapi til patienter, og åbne døren for fremtidige "spilskiftende" terapier, der angriber kræft og andre sygdomme på genetisk niveau, siger teamleder Mark E. Davis fra California Institute of Technology. Dr. Davis er også medlem af Nanosystems Biology Cancer Center, et National Cancer Institute Center for Cancer Nanotechnology Excellence.

Opdagelsen af ​​RNAi, den mekanisme, hvormed dobbelt tråde af RNA dæmper gener, vandt forskerne Andrew Fire og Craig Mello Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2006. Forskerne rapporterede først at finde denne nye mekanisme i orme i et Nature Paper fra 1998. Siden da, potentialet for denne type genhæmning til at føre til nye terapier mod sygdomme som kræft er blevet stærkt omtalt.

"RNAi er en ny måde at stoppe produktionen af ​​proteiner, "siger Dr. Davis. Hvad gør det til et potentielt kraftfuldt værktøj, tilføjer han, er det faktum, at dets mål ikke er et protein, det typiske mål for lægemidler mod kræft. De sårbare områder af et protein kan være skjult inden for dets tredimensionelle folder, gør det svært for mange terapeutiske midler at nå dem. I modsætning, RNA -interferens målretter messenger -RNA (mRNA), der koder for den information, der er nødvendig for at lave et protein i første omgang.

"I princippet, "siger Dr. Davis, "det betyder, at ethvert protein nu er medikamentelt, fordi dets hæmning opnås ved at ødelægge mRNA. Og vi kan gå efter mRNA'er på en meget designet måde i betragtning af alle de genomiske data, der er og vil blive tilgængelige."

Stadig, der har været adskillige potentielle vejspærringer for anvendelsen af ​​RNAi -teknologi som terapi hos mennesker. En af de mest problematiske har været at finde en måde at færge behandlingerne på, som består af skrøbelige siRNA'er, ind i tumorceller efter direkte indsprøjtning i blodbanen. Dr. Davis, imidlertid, havde en løsning. Selv før opdagelsen af ​​RNAi, han og hans team var begyndt at arbejde på måder at levere nukleinsyrer til celler via blodstrømmen. De skabte til sidst et firekomponentsystem, med en unik polymer kaldet cyclodextrin, der samler sig selv i nærvær af RNA til en målrettet, siRNA-holdig nanopartikel. SiRNA -leveringssystemet er under klinisk udvikling af Calando Pharmaceuticals, Inc., med base i Pasadena, Californien.

"Disse nanopartikler er i stand til at tage siRNA'erne til det målrettede sted i kroppen, "siger Dr. Davis. Når de når deres mål, I dette tilfælde, kræftcellerne i tumorer, nanopartiklerne kommer ind i cellerne og frigiver siRNA'erne.

Som en del af deres undersøgelse, holdet var i stand til at opdage og afbilde nanopartikler inde i celler biopsieret fra tumorer fra flere af fase I forsøgets deltagere. Ud over, Dr. Davis og hans kolleger var i stand til at vise, at jo højere nanopartikeldosis, der blev givet til patienten, jo større antal partikler findes inde i tumorcellerne-det første eksempel på denne form for dosisafhængig respons ved hjælp af målrettede nanopartikler. Endnu bedre, Dr. Davis siger, beviserne viste, at siRNA'erne havde udført deres arbejde. I tumorcellerne analyseret af forskerne, mRNA, der koder for cellevækstproteinet ribonukleotidreduktase - målet for siRNA indkapslet i nanopartiklen - var blevet nedbrudt. Denne forringelse, på tur, førte til tab af protein.

Mere til sagen, de fundne mRNA -fragmenter var nøjagtigt den længde og sekvens, de skulle være, hvis de var blevet spaltet på det sted, som siRNA'et målrettede sig mod, bemærker Dr. Davis. "Det er første gang, nogen har fundet et RNA -fragment fra en patients celler, der viser, at mRNA blev skåret på præcis den rigtige base via RNAi -mekanismen, "siger han." Det beviser, at RNAi -mekanismen kan ske ved hjælp af siRNA i et menneske. "

Dette arbejde, som er beskrevet i et papir med titlen, "Bevis for RNAi hos mennesker fra systemisk administreret siRNA via målrettede nanopartikler, "blev støttet delvist af NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, et omfattende initiativ designet til at fremskynde anvendelsen af ​​nanoteknologi til forebyggelse, diagnose, og behandling af kræft. Efterforskere fra Jonsson Compresensive Cancer Center, University of California, Los Angeles, South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), City of Hope Comprehensive Cancer Center, og Calando Pharmaceuticals deltog også i denne undersøgelse.

Et abstract af dette papir er tilgængeligt på tidsskriftets websted.