Ny forskning flytter nanomedicin et skridt tættere på virkeligheden

En klasse af konstruerede nanopartikler-guldcentrerede kugler mindre end vira-har vist sig at være sikre, når de administreres ad to alternative ruter i et musestudie ledet af forskere ved Stanford University School of Medicine. Dette markerer det første skridt op ad stigen for toksikologiske undersøgelser, der, inden for halvandet år, kunne give efter for menneskelige forsøg med de bittesmå midler til påvisning af kolorektal og muligvis andre kræftformer.

"Disse nanopartiklers mangel på toksicitet hos mus er et godt tegn på, at de vil opføre sig godt hos mennesker, "sagde Sanjiv Sam Gambhir, MD, Ph.d., professor i radiologi og seniorforfatter af undersøgelsen, som udkommer 20. april som det fremhævede papir i Videnskabelig translationel medicin .

"Tidlig opdagelse af kræft, herunder tyktarmskræft, forbedrer markant overlevelsen, "sagde Gambhir. F.eks. den udbredte anvendelse af koloskopi har signifikant reduceret dødeligheden af ​​tyktarmskræft, han sagde. "Men koloskopi er afhængig af det menneskelige øje. Så dette screeningsværktøj, mens den er yderst nyttig, savner stadig mange kræftlæsioner som dem, der er for små, uklar eller flad at blive lagt mærke til. "

En lovende måde at fange kræftlæsioner tidligt på er at ansætte molekylære journalister, der er tiltrukket af kræftlæsionssteder. En anvendt metode involverer fluorescerende farvestoffer koblet med antistoffer, der genkender og binder til overfladeegenskaber ved kræftceller.

Men den tilgang har sine ulemper, sagde Gambhir, der er direktør for Molecular Imaging Programmet i Stanford. Kroppens eget væv fluorescerer også lidt, komplicerer forsøg på at lokalisere tumorsteder. Plus, det begrænsede farveområde, ved hvilket antistofpåførte farvestoffer fluorescerer, begrænser antallet af forskellige tumorassocierede træk, der kan identificeres samtidigt. Nogle versioner af denne fremgangsmåde har også vist sig at være giftige for celler.

Den nye undersøgelse er den første vellykkede demonstration af sikkerheden for en ny klasse agenter:små guldkugler, der er belagt med materialer designet til at blive opdaget med meget høj følsomhed, derefter indkapslet i gennemsigtige silica-skaller og bundet til polyethylenglycolmolekyler for at gøre dem mere biologisk venlige. Molekyler, der bor på kræftceller, kan sættes på dem. De resulterende nanopartikler måler kun 100 nanometer i diameter.

Materialerne omkring nanopartiklernes guldcentre har særlige, hvis subtil, optiske egenskaber. Typisk, lyset preller af fra et materiales overflade ved samme bølgelængde, som det havde, da det ramte overfladen. Men i hvert af de specialiserede materialer, omkring en ti-milliontedel af det indgående lys hopper tilbage i et mønster af diskrete bølgelængder, der er karakteristiske for det materiale. De underliggende guldkerner er blevet ruet op på en måde, der i høj grad forstærker denne såkaldte "Raman-effekt, "muliggør samtidig påvisning af mange forskellige billedmaterialer ved hjælp af et følsomt instrument kaldet et Raman -mikroskop.

Nanopartikler af denne type blev oprindeligt brugt i valuta blæk, at gøre dem svære at forfalske. Men Gambhirs laboratorium, i samarbejde med Oxonica Materials, et lille selskab ejet af Boston-baserede Cabot Corp., har tilpasset dem til biologisk brug.

"Fotoimaging med disse nanopartikler holder løftet om meget tidlig opdagelse af sygdomme, selv før der opstår grove anatomiske ændringer, uden fysisk at fjerne væv fra patienten, "sagde Gambhir, hvem er også Virginia og D.K. Ludwig professor i kræftforskning. Men indtil nu, der har ikke været bevis for, at disse partikler ikke er giftige. De potentielle virkninger af alt så lille, at det kan optages af celler, kan ikke tages for givet.

For at se om denne bekymring kunne bringes til ro, forskerne administrerede nanopartiklerne til to grupper af mus, hver bestående af 30 han- og 30 hundyr, og vurderede toksicitet på forskellige måder. I hvert tilfælde, dosis var 1, 000 gange så store som det ville være nødvendigt for at få et klart signal fra nanopartiklerne.

Den første gruppe på 60 mus modtog nanopartiklerne rektalt. Forskerne fulgte op med en række målinger på fem forskellige tidspunkter, der spænder fra fem minutter til to uger. De overvåger forsøgsdyrenes blodtryk, elektrokardiogram og antal hvide blodlegemer. De undersøgte flere væv for stigninger i ekspressionen af ​​antioxidante enzymer eller proinflammatoriske signalproteiner, hvilket tyder på fysiologisk stress på dyrenes celler. De farvede væv med farvestoffer, der markerer døende celler.

Disse inspektioner gav stort set ingen tegn på stress for væv, og slet ingen to uger efter administrationstidspunktet. Vigtigere, teamet inspicerede væv via elektronmikroskopi for at finde ud af, hvor de guldholdige partikler havde lagt sig. De fandt intet guld nogen steder uden for tarmen, hvilket angiver, at nanopartiklerne forblev begrænset til det organ og dermed, ved rektalt indgivelse, udgjorde ingen trussel om systemisk toksicitet. Desuden, nanopartiklerne blev hurtigt udskilt.

"Det sænker barren for test af disse midler af Food and Drug Administration til brug ved påvisning af kolorektal kræft, fordi den behandler bekymringer om systemisk toksicitet, "Sagde Gambhir.

Imidlertid, selvom nanopartiklerne havde bevæget sig ud over tarmen, det ser ud til, at de ikke ville have forårsaget systemiske problemer. Ved administration af nanopartiklerne intravenøst ​​til den anden gruppe på 60 mus, efterforskerne fandt igen knappe tegn på betændelse eller andre tegn på toksicitet - og næsten ingen to uger efter administration. The intravenously administered nanoparticles were rapidly sequestered by scavenger cells resident in organs such as the liver and spleen.

This opens the door to human tests of intravenous injections of these nanoparticles to search for tumors throughout the body. "We can attach molecules targeting breast, lung or prostate cancer to these spheres, " Gambhir said. In the study, the researchers did test nanoparticles conjugated to one such molecule:a small protein snippet, or peptide, known to be attracted to tumor cells. Igen, no toxic effects were observed.

Gambhir's group is now filing for FDA approval to proceed to clinical studies of the nanoparticles for the diagnosis of colorectal cancer.