Kræftfyldt trafikprop:Identificeret biomekanisk faktor ved maligniteter

(Phys.org) - Beviset er stigende for, at udviklingen og spredningen af ​​kræft, længe tilskrevet genekspression og kemisk signalering gået galt, involverer også en biomekanisk komponent. Forskere ved Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) har tilføjet dette bevismateriale ved at demonstrere, at den ondartede aktivitet af et kritisk cellulært proteinsystem kan stamme fra, hvad der hovedsagelig er proteintrafikpropper.

Ved hjælp af en unik kunstig membran gennemsyret af en forhindringsbane af guld nanodots, et forskerhold ledet af kemikeren Jay Groves undersøgte transporten af ​​proteinsignaleringskomplekset EphA2/ephrin-A1 hen over overfladerne af 10 forskellige brystepitelcancercellelinjer, der viser en lang række sygdomsegenskaber. Forskerne fandt ud af, at transport af dette receptor-ligandkompleks var normal i sundere cellelinjer, men blev fastklemt i syge cellelinjer, med den værste jamming, der finder sted i de celler, der var mest syge.

"Der er noget om, hvor stærkt EphA2 -proteinerne er samlet på celleoverfladen, der er relateret til og endda kan bidrage til kræftcellers maligne adfærd, "Groves siger." Den differentielle blokering af EphA2 -transport mellem de forskellige brystkræftcellelinjer og dens korrelation med sygdomskarakteristika tyder på, at EphA2 -klynge i sig selv kan bidrage til patologiske virkninger. "

Groves afholder fælles aftaler med Berkeley Labs Physical Biosciences Division og UC Berkeley's Chemistry Department, og er også en Howard Hughes Medical Institute (HHMI) efterforsker. Han er den tilsvarende forfatter til et papir, der beskriver denne forskning i tidsskriftet Nano bogstaver med titlen "Nanoskala-forhindringsarrays Frustreret transport af EphA2/ephrin-A1-klynger i kræftcellelinjer." Medforfattere af dette papir var Theobald Lohmuller og Qian Xu.

EphA2 tilhører en familie af enzymer, der er centrale regulatorer for cellulære processer. Ephrin-A1 er et signalprotein, der binder til EphA2. Komplekser af EphA2/ephrin-A1 vil samle sig i klynger, der derefter transporteres hen over celleoverfladen. Overekspressionen af ​​EphA2 er blevet forbundet med en række menneskelige kræftformer, men er især fremtrædende ved brystkræft.

"Cirka 40 procent af alle brystkræftpatienter viser et overudtryk af EphA2, der er korreleret med tumormetastase, følgelig, megen indsats er blevet rettet mod udviklingen af ​​terapier, der er målrettet mod EphA2, "Groves siger." Dog, præcis hvad der går galt med EphA2, der bidrager til patologisk celleadfærd, er stadig uklart, da EphA2 normalt ikke er muteret i kræftceller. "

Groves er en førende autoritet inden for det nye felt inden for mekanobiologi, som søger at forstå, hvordan celler fornemmer og reagerer på mekaniske kræfter. For at undersøge en mulig mekanisk faktor i EphA2s forbindelse til brystkræft, Groves brugte en teknik, hans gruppe udviklede, hvor kunstige membraner, der består af et flydende dobbeltlag af lipidmolekyler, er indlejret i faste arrays af guldnanodotter. Dette gør det muligt for forskere at kontrollere afstanden eller transporten af ​​proteiner og andre cellulære molekyler placeret på membranerne.

Til denne undersøgelse, Groves og hans kolleger brugte arrays af guld-nanodotter til at præsentere definerede forhindringer for bevægelse og samling af EphA2/ephrin-A1-klynger. Ephrin-A1-liganderne kunne binde til membranen, som tillod klyngerne at være mobile, eller til nanodotterne, som immobiliserede klyngerne, eller til begge. Forskerne arbejdede med linjer af brystkræftceller, der har lignende niveauer af EphA2-ekspression og inkluderede MDA-MB-231, en yderst invasiv og tumorigenisk linje, og MCF10A, en relativt godartet og ikke-tumorigent linje.

"Når vi ser celler, der har de samme niveauer af EphA2, men MDA-MB-231 sidder fast, mens MCF10A ikke er det, så kan vi sige, at det er noget ud over blot EphA2 -tallene, der betyder noget, noget om den måde, hvorpå EphA2 tilsluttes resten af ​​cellen, der er forkert relateret, "Groves siger." Vores observationer tyder på, at cytoskeletet er synderen, og at lægemidler, der modulerer cytoskeletet, også terapeutisk kan modulere EphA2 -klynge, derved reducere patologisk adfærd. "