Efterligning af et blodkar for at skabe en bro til bedre medicin og præcisionsbehandling

Nanoteknologi har ført til bedre diagnostiske teknikker og mere effektive behandlinger for en række forskellige sygdomme. Små enheder, der måler mellem 1 og 100 mikrometer - en mikrometer er lig med en milliontedel af en meter - gør det muligt for forskere at observere celleaktivitet og levere lægemidler til individuelle celler - et gennembrud, der er på nippet til at revolutionere præcisionsmedicin til behandling af sygdomme som f.eks. Kræft.

En hindring for at opfylde nanomedicines løfte er manglende evne til at observere celle til celle interaktioner på nanoskalaen i et miljø, der tæt simulerer det dynamiske miljø inde i kroppen. Et mikrovæskemiljø, der efterligner blodgennemstrømningen, er nøglen til at lære, hvordan celler bliver beskadiget af sygdomstilstande - og hvordan de kan komme sig som reaktion på behandling.

Nu har et team af forskere ved Lehigh University og University of Pennsylvania udviklet en teknik til at observere celle-til-celle-interaktion på nanoskala under mikro-væskeforhold. De har med succes anvendt teknikken til studiet af blodkarbetændelse, en tilstand, der sætter scenen for hjertesygdomme, den største dødsårsag i USA og globalt. Deres resultater er blevet offentliggjort i Biomikrofluidik .

"Vi har vist, at vores teknik med succes kan anvendes til studiet af inflammation og arbejder på en måde at på lignende måde observere og gribe ind i reparationen af ​​tumorceller, " sagde Yaling Liu, lektor i maskinteknik og mekanik, Bioingeniør på Lehigh og en medforfatter på undersøgelsen.

Efterligner den dynamiske overførselsproces

Kronisk, lavgradig inflammation er stærkt forbundet med dysfunktionelle endotelceller, som danner den indre foring af blodkar. Udseendet af intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) på overfladen af ​​endotelceller, afgørende for regulering af celle til celle interaktion som en del af kroppens immunsystemrespons, er et sikkert tegn på, at betændelse og sygdom er til stede. Derfor, at observere aktiveringen af ​​endotelceller under sygdomstilstande er afgørende for at forstå, hvordan hjertesygdomme udvikler sig, og hvordan man stopper det.

Den bedste måde at observere disse ændringer er inde i kroppen. Imidlertid, det er meget svært at gøre dette. Observation af sygdommen i en statisk cellekultur - ved at fjerne og dyrke celler i et kunstigt miljø som en petriskål - er begrænset i sin evne til nøjagtigt at skildre de dynamiske interaktioner under blodgennemstrømningsforhold.

Ud over Liu, holdet fra Lehigh inkluderer Linda Lowe-Krentz, Professor, Biologiske Videnskaber; H. Daniel Ou-Yang, Professor, Fysik; og ph.d. elev Antony Thomas. De samarbejdede med Vladimir R. Muzykantov, Professor i farmakologi ved Penn for at udvikle et blodkar på en chip for at studere dynamikken af ​​ICAM-1 på overfladen af ​​endotelceller aktiveret under sygdomstilstande.

"Vi var i stand til at efterligne og observere den dynamiske overførselsproces-det øjeblik, hvor de intercellulære adhæsionsmolekyle-1-antistofbelagte nanopartikler binder sig til cellesignalering af betændelse opregulering af endotelceller-på en chip. Vi var også i stand til præcist at kontrollere strømmen af væske, " sagde Liu. "Denne pålidelige og relativt enkle metode simulerer de betingelser, under hvilke endotelceller eksisterer i kroppen, gør det muligt at observere cellulær patologi i realtid, og analysere forskelle i cellernes reaktion på behandling."

Et ideelt stof-testmiljø

Fordi denne nye teknologi skaber en platform til at fokusere på en bestemt syg region, Liu og hans kolleger mener, at det er ideelt egnet til at teste nye sygdomsbehandlinger.

Sunde celler findes på samme chip som syge celler, som giver mulighed for mere lokaliseret kontrol til at teste et bestemt lægemiddel. Det her, kombineret med det simulerede blodgennemstrømningsmiljø, tillader også forskere at indsamle et meget mere robust datasæt, end de kunne ved at bruge en statisk kultur.

Holdets brug af antistof-coatede nanopartikler som billeddannende prober til at vurdere cellers egenskaber er en anden vigtig fordel ved den nye teknologi. Brug af nanopartikelproberne eliminerer behovet for at anvende radioisotop-mærkede ICAM-1-antistoffer til at spore cellulære interaktioner - en teknik, der er fyldt med regulatoriske og sikkerhedsmæssige udfordringer. Det er også meget dyrt.

"Vores system giver en sikrere, mindre omkostningskrævende måde at teste et nyt lægemiddel på i omgivelser, der nærmer sig en syg regions miljø, " sagde Liu.

En "bro" til præcisionsmedicin

Holdets innovative platform giver også et afgørende tidligt kig på et nyt lægemiddels effektivitet og sikkerhed - et særligt vigtigt skridt i betragtning af de risici og omkostninger, der er forbundet med humane kliniske forsøg.

En undersøgelse fra 2012 indsendt til US Department of Health and Human Services detaljerede omkostningerne ved kliniske lægemiddelforsøg. Forfatterne af "Examination of Clinical Trial Costs and Barriers for Drug Development" anslog, at omkostningerne ved at færdiggøre kliniske forsøg med et nyt lægemiddel er mellem cirka 50 millioner dollars og 115 millioner dollars afhængigt af det terapeutiske område – åndedrætssystem og onkologi er blandt de dyreste. .

Undersøgelsen identificerede også omkostninger ved kliniske forsøg som en mulig årsag bag en afmatning i ansøgninger om nye lægemiddelgodkendelser. Mellem 2003 og 2012, antallet af FDA-godkendelser af nye lægemidler om året faldt fra det foregående årtis gennemsnit på 30 til 25,7. Det gennemsnitlige årlige antal ansøgninger er også faldet en smule i samme periode. Forfatterne udtaler:"En reduktion i lægemiddelapplikationspipeline betyder færre nye behandlinger i de kommende år."

Teknologien udviklet af Lehigh og UPenn-teamet giver farmaceutiske virksomheder muligheden for at få et tidligt kig på effektiviteten og sikkerhedsprofilen af ​​en ny behandling, før de forpligter sig til kliniske forsøg, hvilket medfører mindre risiko og lavere omkostninger. Ifølge Liu, dette tidlige udseende kunne fungere som en "bro" mellem udviklingen af ​​et lægemiddel og forsøg på mennesker. I sidste ende - og vigtigst af alt - kan tilvejebringelsen af ​​denne "bro" resultere i udviklingen af ​​flere nye sygdomsbehandlinger, der når forbrugerne hurtigere.

Ved direkte at dyrke patientceller i deres biomimetiske chip og teste under lignende forhold observeret in vivo, det kan give indsigt i præcisionsmedicin, der er skræddersyet til en bestemt patient under et patientspecifikt miljø.

Liu, sammen med industrimentor Ira Weisberg (CEO for Amherst Pharmaceuticals) og iværksætterleder Christopher Uhl (Bioengineering Ph.D.-studerende ved Lehigh) har modtaget en NSF Innovation Corp-bevilling og har arbejdet med Lehigh University's Office of Technology Transfer for at kommercialisere teknologien under firmanavnet PharmaFlux.

"Når vi fortsætter med at udvikle platformen ud over undersøgelsen af ​​inflammation, " Liu siger, "vi håber at kunne yde et væsentligt bidrag til accelerationen af ​​målrettet lægemiddellevering og hjælpe med at indlede en ny tidsalder for bedre medicin."