Forskere skaber et bakteriebaseret lægemiddelleveringssystem, der udkonkurrerer konventionelle metoder

Et tværfagligt team af tre Virginia Tech fakultetsmedlemmer tilknyttet Macromolecules Innovation Institute har skabt et lægemiddelleveringssystem, der radikalt kan udvide mulighederne for kræftbehandling.

Den konventionelle kræftbehandlingsmetode med at injicere nanopartikellægemidler i blodbanen resulterer i lav effektivitet. På grund af kompleksiteten af ​​den menneskelige krop, meget få af disse nanopartikler når faktisk kræftstedet, og en gang der, der er begrænset levering på tværs af kræftvævet.

Det nye system skabt hos Virginia Tech er kendt som Nanoscale Bacteria-Enabled Autonomous Drug Delivery System (NanoBEADS). Forskere har udviklet en proces til kemisk at binde nanopartikler af anti-cancer-lægemidler til svækkede bakterieceller, som de har vist sig at være mere effektive end passiv levering af injektioner ved at nå kræftsteder.

NanoBEADS har produceret resultater i både in vitro (i tumorsfæroider) og in vivo (i levende mus) modeller, der viser op til 100 gange forbedringer i fordelingen og tilbageholdelsen af ​​nanopartikler i kræftvæv.

Dette er et produkt af den femårige National Science Foundation CAREER Award af Bahareh Behkam, lektor i maskinteknik. Samarbejdspartnere på dette tværfaglige team er Rick Davis, professor i kemiteknik, og Coy Allen, assisterende professor i biomedicinske videnskaber og patobiologi ved Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine.

"Du kan lave de mest fantastiske stoffer, men hvis du ikke kan levere den, hvor den skal hen, det kan ikke være særlig effektivt, " sagde Behkam. "Ved at forbedre leveringen, du kan øge effektiviteten."

Dette arbejde, som kombinerer ekspertise inden for maskinteknik, biomedicinsk videnskab, kemiteknik, og veterinærmedicin, blev for nylig detaljeret i Avanceret Videnskab .

Bruger salmonella til gode

Mennesker har bemærket, selv så langt tilbage som det gamle Egypten, at kræften gik i remission, hvis patienten også fik en infektion som salmonella. Heller ikke er ideelle, men mennesker kan behandle salmonellainfektioner mere effektivt end kræft.

I moderne tid, Allen sagde, at ideen om at behandle kræft med infektioner går tilbage til slutningen af ​​1800-tallet og har udviklet sig til immunterapi, hvor læger forsøger at aktivere immunsystemet til at angribe kræftceller.

Selvfølgelig, salmonella er skadelig for mennesker, men en svækket version kunne i teorien give fordelene ved immunterapi uden de skadelige virkninger af salmonellainfektion. Konceptet ligner mennesker, der modtager en svækket influenzavirus i en vaccine for at opbygge immunitet.

For over seks år siden, Behkam kom op med ideen om at forstærke bakteriel immunterapi til også at angribe kræft med konventionelle lægemidler mod kræft. Problemet var, at den passive levering af lægemidler mod kræft ikke fungerer særlig godt.

I betragtning af hendes baggrund i bio-hybrid mikrorobotik, hun ønskede at bruge salmonellabakterier som autonome køretøjer til at transportere medicinen, i nanopartikelform, direkte til kræftstedet.

Arbejdet begyndte med Behkams første doktorand, Mahama Aziz Traore, konstruere den første generation af NanoBEADS ved at samle snesevis af polystyrennanopartikler på E. coli-bakterier. Efter grundigt at have studeret dynamikken og kontrolaspekterne af NanoBEADS-systemerne i et par år, Behkam bragte Davis ind i projektet, fordi han havde erfaring med at skabe polymernanopartikler til lægemiddellevering.

"Hun nævnte denne radikalt anderledes tilgang til levering af lægemidler og nanopartikler, " sagde Davis. "Jeg gik væk fra samtalen og tænkte, 'Mand, hvis denne ting kunne fungere, det ville være fantastisk.'"

Behkam valgte netop denne bakteriestamme, Salmonella enterica serovar Typhimurium VNP20009, fordi det er blevet grundigt undersøgt og med succes testet i et fase 1 klinisk forsøg.

"Dens (salmonellas) opgave som patogen er at trænge gennem vævet, " sagde Behkam. "Det, vi troede, er, hvis bakterier er så gode til at bevæge sig gennem vævet, hvad med at koble nanomedicin med bakterien for at bære den medicin meget længere, end den passivt ville diffundere af sig selv?"

grafisk video, der viser, hvordan nanopartikler er knyttet til salmonella-bakterieceller, som bevæger sig mellem celler for at nå tumorer

Beskrivelse af grafisk element:NanoBEADS-midler er konstrueret ved at konjugere poly(mælke-co-glykolsyre) nanopartikler med tumor rettet mod Salmonella typhimurium. NanoBEADS forbedrer tilbageholdelse og fordeling af nanopartikler i solide tumorer med op til en bemærkelsesværdig ?100? gange, gennem intercellulær (mellem celler) selvreplikation og translokation. Denne transportforbedring opnås selvstændigt, uden behov for ekstern påført drivkraft eller kontrolindgang.

Prøv og fejl

Selvom Behkam havde en vision for det nye lægemiddelleveringssystem, det tog flere år, før det blev til virkelighed.

"Processen med at skabe nanopartikler og derefter binde dem til bakterier på en robust og gentagelig måde var udfordrende, men føj oven i købet til at sikre, at bakterierne forbliver i live, opdage mekanismen for bakterietransport i kræftvæv, og udtænke måder at kvantitativt beskrive effektiviteten af ​​NanoBEADS, og det var et svært projekt, " sagde Davis.

SeungBeum Suh, Behkams tidligere ph.d. studerende, og Amy Jo, Davis' tidligere ph.d. studerende, arbejdet sammen om at fæstne nanopartikler og samtidig holde bakterierne i live. Det var først i deres fjerde forsøg, at de begyndte at finde succes.

"Vi samarbejdede om at lave disse partikler, og vi knyttede dem til bakterierne, " sagde Behkam. "Så var spørgsmålet, hvad er mekanismen for deres translokation i tumoren? Hvor langt går de ind i tumoren? Hvordan præsenterer vi et kvantitativt mål for deres præstationer?"

Behkam testede sammen med Suh og den nuværende doktorand Ying Zhan deres nanopartikel-bundne salmonella i laboratorie-dyrkede tumorer. De fandt op til 80 gange forbedringer i penetration og distribution af nanopartikler ved hjælp af NanoBEADS-platformen, sammenlignet med passivt diffuserende nanopartikler.

Desuden, Suh og Behkam fandt ud af, at NanoBEADS stort set trænger ind i tumoren ved at translokere gennem rummet mellem kræftceller.

Behkam ønskede at styrke NanoBEADS-resultaterne forbi in vitro-stadiet. Med en topklasse veterinærskole nede ad vejen, hun hvervede Allen, hendes kollega MII fakultet medlem, at teste NanoBEADS-systemet in vivo. Tests i brystkræfttumorer i mus gav resultater, der viste signifikante forbedringer sammenlignet med passiv levering.

Testene viste, at der var omkring 1, 000 gange flere salmonellaceller i tumoren sammenlignet med leveren og 10, 000 gange mere end milten.

"Især, selve salmonellaen hjalp med at holde partiklerne i tumoren op til 100 gange bedre, hvilket ville antyde, at det ville være et effektivt leveringsmiddel, " sagde Allen.

Det næste trin i forskningen er at indlæse kræftterapi i NanoBEADS-systemet for at teste den potentielle forbedring af effektiviteten.

Fra bænk til kennel til sengekanten

Samarbejdet fremhæver mangfoldigheden af ​​tværfaglig forskning mulig gennem MII og Virginia Tech.

"Den synergistiske integration af forskelligartet ekspertise har været afgørende for de storslåede opdagelser, der er resultatet af dette arbejde, " sagde Behkam.

Med tilføjelsen af ​​Virginia Tech Carilion School of Medicine og Fralin Biomedical Research Institute ved VTC, Allen sagde, at Virginia Tech har mulighed for at teste videnskabelig forskning "fra bænk til kennel til sengekanten."

"Projektet kunne ikke komme videre uden hver af de tre dele, " sagde Allen. "Undersøgelsen ville ikke være kommet ind i et tidsskrift med så høj effekt uden at have kemien, baggrunden for patogenet, ideen, og har den fysiologiske og kliniske relevans af at teste det i en faktisk tumor i en egentlig dyremodel."

Davis sagde, at alle lægemiddelleveringsmekanismer skal gennemgå dyreforsøg, så det at have en "helt fantastisk" veterinærskole på campus tog forskningen til et højere niveau.

"En ting, der tiltrak mig ved dette projekt, var evnen til at arbejde med mennesker som Bahareh og Coy, der arbejder med celler og dyrestudier for virkelig at oversætte værket, " sagde Davis. "Det er svært at finde den kombination af mennesker på mange skoler."