Producerer et gasformigt budbringermolekyle inde i kroppen, på efterspørgsel

Nitrogenoxid er et vigtigt signalmolekyle i kroppen, med en rolle i at opbygge nervesystemforbindelser, der bidrager til indlæring og hukommelse. Det fungerer også som en budbringer i det kardiovaskulære og immunsystem.

Men det har været svært for forskere at undersøge præcis, hvad dets rolle er i disse systemer, og hvordan det fungerer. Fordi det er en gas, der har ikke været nogen praktisk måde at lede det til specifikke individuelle celler for at observere dets virkninger. Nu, et hold af videnskabsmænd og ingeniører ved MIT og andre steder har fundet en måde at generere gassen på præcist målrettede steder inde i kroppen, potentielt åbne nye forskningslinjer om dette essentielle molekyles virkninger.

Resultaterne er rapporteret i tidsskriftet Natur nanoteknologi , i et papir af MIT professorer Polina Anikeeva, Karthish Manthiram, og Yoel Fink; kandidatstuderende Jimin Park; postdoc Kyoungsuk Jin; og 10 andre på MIT og i Taiwan, Japan, og Israel.

"Det er en meget vigtig forbindelse, " siger Anikeeva. Men ved at finde ud af forholdet mellem leveringen af ​​nitrogenoxid til bestemte celler og synapser, og de resulterende effekter på højere niveau på læringsprocessen har været vanskelige. Indtil nu, de fleste undersøgelser har tyet til at se på systemiske effekter, ved at slå generne, der er ansvarlige for produktionen af ​​enzymer, kroppen bruger til at producere nitrogenoxid, hvor det er nødvendigt som budbringer.

Men den tilgang, hun siger, er "meget rå kraft. Dette er en hammer for systemet, fordi du slår det ud, ikke kun fra en bestemt region, lad os sige i hjernen, men du slår det i bund og grund ud af hele organismen, og det kan have andre bivirkninger."

Andre har forsøgt at indføre forbindelser i kroppen, der frigiver nitrogenoxid, når de nedbrydes, som kan give noget mere lokaliserede effekter, men disse spreder sig stadig, og det er en meget langsom og ukontrolleret proces.

Holdets løsning bruger en elektrisk spænding til at drive reaktionen, der producerer nitrogenoxid. Dette svarer til, hvad der sker i meget større skala med nogle industrielle elektrokemiske produktionsprocesser, som er relativt modulære og kontrollerbare, muliggør lokal og on-demand kemisk syntese. "Vi har taget det koncept og sagt, du ved hvad? Du kan være så lokal og så modulær med en elektrokemisk proces, at du endda kan gøre dette på celleniveau, " siger Manthiram. "Og jeg synes, hvad der er endnu mere spændende ved dette, er, at hvis du bruger elektrisk potentiale, du har evnen til at starte produktionen og stoppe produktionen på et øjeblik."

Holdets vigtigste præstation var at finde en måde, hvorpå denne form for elektrokemisk kontrolleret reaktion kunne udføres effektivt og selektivt på nanoskala. Det krævede at finde et passende katalysatormateriale, der kunne generere nitrogenoxid fra et godartet prækursormateriale. De fandt, at nitrit tilbød en lovende forløber for elektrokemisk nitrogenoxidgenerering.

"Vi kom op med ideen om at lave en skræddersyet nanopartikel til at katalysere reaktionen, " siger Jin. De fandt ud af, at de enzymer, der katalyserer nitrogenoxiddannelse i naturen, indeholder jern-svovlcentre. Henter inspiration fra disse enzymer, de udtænkte en katalysator, der bestod af nanopartikler af jernsulfid, som aktiverer den nitrogenoxid-producerende reaktion i nærværelse af et elektrisk felt og nitrit. Ved yderligere at dope disse nanopartikler med platin, holdet var i stand til at forbedre deres elektrokatalytiske effektivitet.

For at miniaturisere den elektrokatalytiske celle til skalaen af ​​biologiske celler, holdet har skabt brugerdefinerede fibre, der indeholder de positive og negative mikroelektroder, som er belagt med jernsulfid nanopartikler, og en mikrofluidisk kanal til levering af natriumnitrit, forløbermaterialet. Når det implanteres i hjernen, disse fibre leder forløberen til de specifikke neuroner. Derefter kan reaktionen aktiveres efter behag elektrokemisk, gennem elektroderne i den samme fiber, producerer et øjeblikkeligt udbrud af nitrogenoxid lige på det sted, så dets virkninger kan optages i realtid.

Som en test, de brugte systemet i en gnavermodel til at aktivere en hjerneregion, der er kendt for at være et belønningscenter for motivation og social interaktion, og det spiller en rolle i afhængighed. De viste, at det faktisk fremkaldte de forventede signalsvar, demonstrerer dens effektivitet.

Anikeeva siger, at dette "ville være en meget nyttig biologisk forskningsplatform, fordi endelig, folk vil have en måde at studere rollen af ​​nitrogenoxid på niveauet af enkeltceller, i hele organismer, der udfører opgaver." Hun påpeger, at der er visse lidelser, der er forbundet med forstyrrelser af nitrogenoxid-signalvejen, så mere detaljerede undersøgelser af, hvordan denne vej fungerer, kan hjælpe med at føre til behandlinger.

Metoden kunne være generaliserbar, Park siger, som en måde at producere andre molekyler af biologisk interesse i en organisme. "I bund og grund kan vi nu have denne virkelig skalerbare og miniaturiserede måde at generere mange molekyler på, så længe vi finder den passende katalysator, og så længe vi finder en passende startforbindelse, der også er sikker." Denne tilgang til generering af signalmolekyler in situ kunne have brede anvendelser inden for biomedicin, han siger.

"En af vores anmeldere til dette manuskript påpegede, at dette aldrig er blevet gjort - elektrolyse i et biologisk system er aldrig blevet udnyttet til at kontrollere biologisk funktion, " siger Anikeeva. "Så, dette er i bund og grund begyndelsen på et felt, der potentielt kunne være meget nyttigt" til at studere molekyler, der kan leveres på præcise steder og tidspunkter, til studier i neurobiologi eller andre biologiske funktioner. Den evne til at lave molekyler efter behov inde i kroppen kunne være nyttig inden for områder som immunologi eller kræftforskning, hun siger.

Projektet startede som et resultat af en tilfældig samtale mellem Park og Jin, som var venner, der arbejdede inden for forskellige områder - neurobiologi og elektrokemi. Deres indledende tilfældige diskussioner endte med at føre til et fuldt ud samarbejde mellem flere afdelinger. Men i dagens aflåste verden, Jin siger, sådanne tilfældige møder og samtaler er blevet mindre sandsynlige. "I sammenhæng med, hvor meget verden har ændret sig, hvis dette var i denne æra, hvor vi alle er adskilt fra hinanden, og ikke i 2018, der er en vis chance for, at dette samarbejde bare aldrig er sket."