En nanopartikel og inhibitor udløser immunsystemet og overliste hjernekræft

Forskere ved University of Michigan Rogel Cancer Center var optimistiske, da de identificerede et lille molekyle, der blokerede en nøglevej i hjernetumorer. Men der var et problem:Hvordan man får inhibitoren gennem blodbanen og ind i hjernen for at nå tumoren.

I samarbejde med flere laboratorier fremstillede holdene en nanopartikel til at indeholde inhibitoren, og resultaterne var endnu bedre end forventet.

Ikke alene leverede nanopartiklerne inhibitoren til tumoren i musemodeller, hvor stoffet med succes tændte immunsystemet for at eliminere kræften, men processen udløste immunhukommelsen, så en genindført tumor også blev elimineret - et tegn på, at denne potentielle nye tilgang kunne ikke kun behandle hjernetumorer, men forhindre eller forsinke gentagelser.

"Ingen kunne få dette molekyle ind i hjernen. Det er virkelig en kæmpe milepæl. Resultaterne for patienter med gliom er ikke blevet bedre i de sidste 30 år," sagde Maria G. Castro, Ph.D., R.C. Schneider Collegiate Professor i neurokirurgi ved Michigan Medicine. Castro er seniorforfatter til undersøgelsen, offentliggjort i ACS Nano .

"På trods af overlevelsesgevinster i mange kræfttyper forbliver gliom stædigt udfordrende, med kun 5% af patienterne, der lever fem år efter deres diagnose," siger studieforfatter Pedro R. Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor i Neurokirurgi hos Michigan Medicine.

Gliomer er ofte resistente over for traditionelle terapier, og miljøet inde i tumoren undertrykker immunsystemet, hvilket gør nye immunbaserede terapier ineffektive. Læg dertil udfordringen med at passere blod-hjernebarrieren, og det bliver endnu sværere at levere effektive behandlinger til disse tumorer.

Castro-Lowenstein-laboratoriet så en mulighed. Den lille molekyle inhibitor AMD3100 blev udviklet til at blokere virkningen af ​​CXCR12, et cytokin frigivet af gliomcellerne, der opbygger et skjold omkring immunsystemet, hvilket forhindrer det i at skyde op mod den invaderende tumor. Forskere viste i musemodeller af gliom, at AMD3100 forhindrede CXCR12 i at binde sig til immunsuppressive myeloidceller. Ved at afvæbne disse celler forbliver immunsystemet intakt og kan angribe tumorcellerne.

Men AMD3100 havde problemer med at komme til tumoren. Lægemidlet rejste ikke godt gennem blodbanen, og det passerede ikke blod-hjernebarrieren, et nøgleproblem med at få stoffer ind i hjernen.

Castro-Lowenstein-laboratoriet samarbejdede med Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering ved U-M College of Engineering, for at skabe proteinbaserede nanopartikler til at indkapsle inhibitoren i håbet om at hjælpe den med at passere gennem blodbanen .

Castro har også forbindelse med Anuska V. Andjelkovic, M.D., Ph.D., professor i patologi og forskningsprofessor i neurokirurgi ved Michigan Medicine, hvis forskning fokuserer på blod-hjernebarrieren. De bemærkede, at gliomtumorer skaber unormale blodkar, der forstyrrer normal blodgennemstrømning.

Forskerne injicerede AMD3100-ladede nanopartikler i mus med gliomer. Nanopartiklerne indeholdt et peptid på overfladen, der binder sig til et protein, der hovedsageligt findes på hjernetumorcellerne. Da nanopartiklerne rejste gennem blodbanen mod tumoren, frigav de AMD3100, som genoprettede blodkarrenes integritet. Nanopartiklerne kunne derefter nå deres mål, hvor de frigav stoffet, og dermed blokerede de immunsuppressive myeloidcellers indtræden i tumormassen. Dette gjorde det muligt for immuncellerne at dræbe tumoren og forsinke dens progression.

"Hvis du ikke har blodgennemstrømning, vil intet nå dit mål. Det er derfor, tumorer er så smarte. Men AMD3100 genopretter ledningerne, hvilket er det, der tillader nanopartiklerne at nå tumoren," sagde Castro.

Yderligere undersøgelser i mus og patientcellelinjer viste, at kobling af AMD3100 nanopartikler med strålebehandling øgede effekten ud over enten nanopartikler eller stråling alene.

Blandt de mus, hvis tumorer blev elimineret, genindførte forskerne derefter tumoren, hvilket simulerede en gentagelse. Uden yderligere terapi forblev 60 % af musene kræftfrie. Dette tyder på, at AMD3100 ligesom en vaccine skabte immunhukommelse, hvilket gør det muligt for immunsystemet at genkende og ødelægge de genindførte celler. Selvom det forhindrede en gentagelse hos mus, sagde Castro, at det lover godt for i det mindste at forsinke tilbagefald hos mennesker.

"Hvert gliom kommer igen. Det er meget vigtigt for gliomterapi at have denne immunologiske hukommelse," sagde Castro.

Indledende test viste ringe eller ingen indflydelse på lever-, nyre- eller hjertefunktion og normale blodtal i musene efter behandling. Nanopartiklerne har en lignende base som dem, der tidligere er blevet testet på mennesker og vist sig at være sikre. Yderligere sikkerhedstest er nødvendig, før du flytter til et klinisk forsøg. + Udforsk yderligere

Nanomedicin krydser ind i hjernen, udrydder tilbagevendende hjernekræft hos mus