Nanopartikellevering af FZD4 til lungeendotelceller hæmmer lungekræftprogression og metastaser

En nylig undersøgelse fra laboratoriet af Tanya Kalin, MD, Ph.D., professor i børns sundhed og intern medicin ved University of Arizona College of Medicine-Phoenix, har vist potentiale til at forbedre terapeutiske resultater for patienter, der lider af lungekræft.

"Vi har identificeret det nye protein FOXF1, der stabiliserer blodkarrene inde i lungetumorerne, mindsker intertumoral hypoxi og forhindrer lungekræftmetastaser," forklarede Dr. Kalin, seniorforfatter på denne undersøgelse.

Lungekræft er fortsat den førende årsag til kræftrelateret dødelighed på verdensplan, ifølge American Lung Association. Alene i 2021 tegnede sygdommen sig for 22 % af alle kræftdødsfald. Med mindre end 20 % fem års overlevelsesrate for patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer, er en lovende behandlingstilgang som denne desperat nødvendig.

I jagten på mere terapeutiske tilgange udviklede Dr. Kalins laboratorium et nanopartikelleveringssystem til med succes at levere FZD4 til pulmonalt endotel, hvilket reducerede lungetumorvækst og metastasering i prækliniske modeller af lungekræft. Således viser stigende niveauer af FOXF1 eller FZD4 – enten genetisk eller via genterapi – løfte om at forbedre terapeutiske resultater hos lungekræftpatienter.

Undersøgelserne fra Dr. Kalins gruppe understøtter brugen af ​​FOXF1 – eller FZD4-aktiverende – terapier til at forbedre leveringen af ​​kemoterapeutiske midler eller immun checkpoint-hæmmere under lungekræftbehandling.

"Da målretning mod FOXF1/FZD4-signalering ved hjælp af genterapi effektivt havde reduceret lungekræftprogression og normaliseret tumorblodkar, vil vores næste skridt være at udvikle farmakologisk tilgang til at aktivere denne signalvej og flytte denne terapi ind i kliniske forsøg," Dr. Kalin sagde.

Dr. Kalin, der også fungerer som næstformand for translationel forskning for Phoenix Children's Center for Cancer and Blood Disorders, offentliggjorde resultaterne i EMBO Molecular Medicine . Manuskriptet viste, at FOXF1 udtrykkes i normale lungeendotelceller, men det er nedsat i den tumorassocierede vaskulatur af lungecancer. Ved hjælp af Cancer Genome Atlas-datasættene viste de, at lungekræftpatienter med højere FOXF1-mRNA-ekspression havde øget overlevelse sammenlignet med dem med lavere FOXF1-niveauer.

Dr. Kalin og hendes team fjernede derefter aktivt FOXF1-genet fra endotelceller ved hjælp af genredigeringsteknologi. Virkningerne af dette var svimlende. Fjernelse af FOXF1 i deres modeller fremmede lungetumorvækst og metastase; forårsagede funktionelle og strukturelle abnormiteter i tumorvaskulatur; og førte til en mangel på frizzled-4 (FZD4) – et gen, der deltager i Wnt/β-catenin signalvejen, der gennemfører en række trin, der påvirker den måde, celler og væv udvikler sig på.

Dernæst øgede de FOXF1-genekspression i endotelceller ved hjælp af en transgen model af lungekræft. Ved at øge FOXF1-niveauerne hæmmede de effektivt lungetumorvækst og metastasering og stabiliserede tumorassocierede blodkar. De har også vist, at FOXF1 direkte aktiverede FZD4, en af ​​Wnt/β-catenin-signalreceptorerne.

Flere oplysninger: Fenghua Bian et al., FOXF1 fremmer normalisering af tumorkar og forhindrer progression af lungekræft gennem FZD4, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00064-8

Journaloplysninger: EMBO Molekylær Medicin

Leveret af University of Arizona