Forskning i lipidnanopartikler nærmer sig genetiske behandlinger for arvelig lungesygdom, synstab

Forskere, der arbejder med små lægemiddelbærere kendt som lipid-nanopartikler, har udviklet en ny type materiale, der er i stand til at nå lungerne og øjnene, et vigtigt skridt i retning af genetisk terapi for arvelige tilstande som cystisk fibrose og nedarvet synstab.

Resultaterne af undersøgelsen ledet af Gaurav Sahay og Yulia Eygeris fra Oregon State University College of Pharmacy og Renee Ryals fra Oregon Health &Science University blev offentliggjort i dag i Proceedings of the National Academy of Sciences .

I modsætning til andre typer lipid-nanopartikler, der har tendens til at akkumulere i leveren, er dem i denne undersøgelse, baseret på forbindelsen thiophen, i stand til at navigere sig vej til vævene i lungerne og nethinden, hvor de leverer deres terapeutiske nyttelast. Forskerne omtaler disse nye lipider som Thio-lipider.

Samarbejdet demonstrerede, ved at bruge dyremodeller, muligheden for at bruge thio-lipider i lipid-nanopartikler til at levere messenger-RNA, teknologien, der understøtter COVID-19-vacciner, for at bekæmpe genetisk blindhed og lungesygdomme.

"Disse nanopartikler fyldt med fede lipider kan indkapsle genetisk medicin som mRNA og CRISPR-Cas9 geneditorer, som kan bruges til at behandle og endda helbrede sjældne genetiske sygdomme," sagde Eygeris, en senior forskningsmedarbejder ved OSU. "Lipidernes kemiske strukturer bestemmer, hvor kraftige lipidnanopartiklerne er, og hvilket organ de kan nå fra blodbanen."

Lipider er organiske forbindelser, der indeholder fede haler og findes i mange naturlige olier og voksarter, og nanopartikler er små stykker materiale, der varierer i størrelse fra en til 100 milliardtedele af en meter. Messenger RNA leverer instruktioner til celler for at lave et bestemt protein.

Med coronavirus-vaccinerne instruerer det mRNA, der bæres af lipid-nanopartiklerne, cellerne til at lave et harmløst stykke af virusets spidsprotein, som udløser et immunrespons fra kroppen.

Som en terapi for synsnedsættelse som følge af nedarvet nethindegeneration, ville mRNA'et instruere celler i nethinden - som ikke fungerer rigtigt på grund af en genetisk mutation - til at fremstille de proteiner, der er nødvendige for synet. Arvelig retinal degeneration, almindeligvis forkortet til IRD, omfatter en gruppe lidelser af varierende sværhedsgrad og udbredelse, som påvirker én ud af hvert par tusinde mennesker verden over.

Et eksempel på en genetisk lungesygdom er cystisk fibrose, en progressiv lidelse, der resulterer i vedvarende lungeinfektion og påvirker 30.000 mennesker i USA, med omkring 1.000 nye tilfælde identificeret hvert år.

Et defekt gen - cystisk fibrose transmembrane konduktansregulator eller CFTR - forårsager sygdommen, som er karakteriseret ved lungedehydrering og slimopbygning, der blokerer luftvejene.

Det thiophen-baserede lipid-nanopartikel-studie, som involverede mus og ikke-menneskelige primater, stammer fra et projekt for at adressere begrænsninger forbundet med det nuværende primære leveringsmiddel til genredigering:en type virus kendt som adeno-associeret virus eller AAV.

"AAV har begrænset emballagekapacitet sammenlignet med lipidnanopartikler, og det kan fremkalde et immunsystemrespons," sagde Sahay, professor i farmaceutiske videnskaber. "Det gør heller ikke fantastisk godt ved at fortsætte med at udtrykke de enzymer, som redigeringsværktøjet bruger som molekylær saks til at lave snit i det DNA, der skal redigeres."

Sahay kalder Thio-lipid-resultaterne "meget opmuntrende", men siger, at der er behov for flere undersøgelser, herunder forskning i lipidernes langsigtede indvirkning på nethindens sundhed.

"Men vi mener, at vores resultater tjener som et proof of concept, og vi vil fortsætte med at udforske Thio-lipider i potentielle behandlinger af lunge- og retinale genetiske sygdomme," sagde han.

Andre OSU College of Pharmacy-forskere, der bidrog til undersøgelsen, var Mohit Gupta, Jeonghwan Kim, Antony Jozic, Milan Gautam, Jonas Renner, Dylan Nelson og Elissa Bloom.

Flere oplysninger: Yulia Eygeris et al., Thiophen-baserede lipider til mRNA-levering til lunge- og nethindevæv, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2307813120

Leveret af Oregon State University