Forskere opdager en nanobody, som kan føre til behandling for retinitis pigmentosa

Et team af forskere fra University of California, Irvine, mener, at de har opdaget et særligt antistof, som kan føre til en behandling af retinitis pigmentosa, en tilstand, der forårsager tab af centralt syn, såvel som natte- og farvesyn.

Undersøgelsen, "Strukturelt grundlag for den allosteriske modulering af rhodopsin ved at nanobody binder til dets ekstracellulære domæne," blev offentliggjort i Nature Communications .

Retinitis pigmentosa (RP) er en gruppe af arvelige øjensygdomme, der påvirker nethinden bagerst i øjet. Det er forårsaget af død af celler, der registrerer lyssignaler, kendt som fotoreceptorceller. Der er ingen kendt kur mod RP, og udviklingen af ​​nye behandlinger for denne tilstand afhænger af celle- og genterapier.

UCI-forskere har målrettet deres undersøgelse på et specifikt molekyle, som de mener vil give en behandling for rhodopsin-associeret autosomal dominant RP (adRP). Molekylet, rhodopsin, er et centralt lysfølende molekyle i den menneskelige nethinde. Det findes i stavfotoreceptorceller, og mutationer i rhodopsingenet er en primær årsag til adRP.

"Mere end 150 mutationer i rhodopsin kan forårsage retinitis pigmentosa, hvilket gør det udfordrende at udvikle målrettede genterapier," sagde Krzysztof Palczewski, Ph.D., Donald Bren Professor, UCI School of Medicine. "På grund af den høje forekomst af RP har der imidlertid været betydelige investeringer i forsknings- og udviklingsbestræbelser for at finde nye behandlinger."

Selvom rhodopsin er blevet undersøgt i over et århundrede, har nøgledetaljer i dets mekanisme til at konvertere lys til et cellulært signal været vanskelige at eksperimentelt adressere. Til denne undersøgelse brugte forskere en speciel type lama-afledt antistof, kendt som et nanobody, der kan standse processen med rhodopsin fotoaktivering, hvilket gør det muligt at undersøge det i høj opløsning.

"Vores team har udviklet nanobodies, der virker gennem en ny virkningsmekanisme. Disse nanobodies har høj specificitet og kan genkende målet rhodopsin ekstracellulært," siger David Salom, Ph.D., forsker og projektforsker, UCI School of Medicine. "Dette gør os i stand til at låse denne GPCR i en ikke-signalerende tilstand."

Forskere opdagede, at disse nanostoffer målretter mod et uventet sted på rhodopsin-molekylet, nær det sted, hvor retinaldehyd binder. De fandt også ud af, at den stabiliserende virkning af disse nanobodies også kan anvendes på rhodopsin-mutanter, der er forbundet med nethindesygdom, hvilket tyder på, at de anvendes som terapeutiske midler.

"I fremtiden håber vi at involvere in vitro-evolutionen af ​​disse første sæt af nanobodies," sagde Arum Wu, Ph.D., forsker og projektforsker, UCI School of Medicine. "Vi vil også evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​en fremtidig nanobody-genterapi for RP."

Forskere håber at forbedre nanobodies evne til at genkende rhodopsin fra andre arter, herunder mus, for hvilke der er flere prækliniske modeller af adRP tilgængelige. De har også planer om at bruge disse nanobodies til at løse et langsigtet mål inden for strukturel løsning af rhodopsins nøglemellemtilstande fra den inaktive tilstand til den fuldt ligandaktiverede tilstand.

Forfatterne til undersøgelsen var Arum Wu, Ph.D., David Salom, Ph.D., John D. Hong, Aleksander Tworak, Ph.D., Philip D. Kiser, PharmD, Ph.D., og Krzysztof Palczewski, Ph.D., i Oftalmologisk Afdeling, Gavin Herbert Eye Institute, ved University of California, Irvine. Forskning blev udført i samarbejde med Jay Steyaert, Ph.D., ved Vrije Universiteit Brussel (VUB).

Flere oplysninger: Arum Wu et al., Strukturelt grundlag for allosterisk modulering af rhodopsin ved at nanobody binder til dets ekstracellulære domæne, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40911-9

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af University of California, Irvine