Forskere henter bagergær i jagten på ny medicin

En af de sværeste dele af opdagelse af lægemidler er at fastlægge, hvordan en medicin faktisk virker i kroppen. Det tog næsten 100 år at afdække det molekylære mål for aspirin, men selv med banebrydende teknologi, det kan tage år at afklare, hvordan stoffer interfererer med celler. Og stadigvæk, at udvikle lægemidler, der målretter effektivt mod sygdomme og er sikre - uden bivirkninger - disse molekylære indsigter er nøglen.

Nu har en ny metode udviklet af et internationalt forskerhold potentialet til at accelerere målopdagelse med hjælp fra gærceller, som er en enklere udgave af menneskelige celler, men langt bedre kendt på molekylært niveau.

Hold ledet af professorerne Charles Boone, en professor i molekylær genetik ved University of Torontos Donnelly Centre, Chad Myers, fra University of Minnesota-Twin Cities, og professorerne Minoru Yoshida og Hiroyuki Osada, fra RIKEN Center for Sustainable Resource Science i Japan, udviklet en ny kemisk genetiktilgang til at forbinde et lægemiddel med en cellulær proces, det virker på.

Boone og Myers er også fellows ved Canadian Institute for Advanced Research, hvor Boone er senior fellow og meddirektør for Genetics Networks-programmet.

Studiet, offentliggjort i tidsskriftet Naturens kemiske biologi , testet hvor næsten 14, 000 forbindelser, hvoraf hundreder tidligere var uudforskede, påvirker basale cellulære processer, at advare lægemiddelproducenter mod kemikalier, der med størst sandsynlighed vil målrette mod en bestemt sygdom. Dataene pegede på ~1000 kemikalier, hvoraf mange er naturlige produkter afledt af jordmikrober, som en rig kilde til potentiel medicin mod en lang række sygdomme, herunder infektioner, Alzheimers og kræft.

På trods af moderne teknologi, opdagelse af lægemidler hviler stadig i høj grad på gætværk. For at finde et stof, sige, dræber kræftceller, videnskabsmænd gennemskuer biblioteker, der indeholder tusindvis af kemiske forbindelser, hvoraf størstedelen ikke vil have nogen effekt overhovedet.

"Der er mange forskellige typer biblioteker at vælge imellem. Meget af tiden vælger du et bibliotek baseret på dets tilgængelighed eller dets pris, ikke nogen form for funktionel information, og så bliver det et skud i mørket, " siger Dr. Jeff Piotrowski, en hovedforfatter på papiret, som var postdoktor i både Yoshida- og Boone-laboratoriet og nu arbejder hos bioteknologiselskabet Boston, Yumanity Therapeutics, som bruger gærceller til at finde lægemidler til neurodegenerative sygdomme.

Med deres kemiske genetik platform, Piotrowski og kolleger var i stand til at vise, hvilke dele af cellen, der er målrettet af tusindvis af forbindelser fra syv forskellige biblioteker, seks af dem er blevet grundigt udforsket og omfatter samlinger fra National Cancer Institute (NCI), National Institute of Health og medicinalvirksomheden Glaxo-Smith-Kline. Den syvende og største samling, fra RIKEN i Japan, rummer tusindvis af næsten uudforskede naturlige produkter fra jordmikrober.

Gær er i øjeblikket den eneste levende organisme, hvor forskerne har godt styr på de grundlæggende cellulære processer, såsom DNA-replikation og reparation, energiproduktion, og transport af lastmolekyler, giver dem mulighed for at koble et lægemiddel til en bestemt bioproces.

"Ved at kommentere disse biblioteker, vi kan se, hvilket bibliotek der er målrettet mod hvilken bioproces i cellen. Det giver os et forspring med at forbinde en forbindelse til et mål, som måske er den mest udfordrende del af lægemiddelopdagelsen, " siger Piotrowski.

Dataene viste, for eksempel, at RIKEN-biblioteket indeholder forbindelser, der virker på mange forskellige måder:fra mikrobebekæmpende kemikalier, der kunne bruges til at behandle infektioner, til lægemidler, der er rettet mod cellulær handel, der er impliceret i Alzheimers og Parkinsons sygdom, til dem, der forstyrrer cellereplikation og kan bruges mod kræft. Faktisk, RIKEN-biblioteket viste sig at have mange nye forbindelser med anticancerpotentiale.

"Man har længe troet, at naturlige produkter er mere funktionelt forskellige, at de kan gøre flere ting end rent syntetiserede forbindelser, og det ser bestemt ud til at være sandt ud fra vores data, " siger Boone.

Og fordi naturlige forbindelser blev formet af evolutionen til at virke på levende organismer, de er bedre kandidater til fremtidig medicin end syntetiske forbindelser, der ofte ikke engang kommer ind i cellerne. Det er da ingen overraskelse, at fra aspirin til penicillin, til blockbuster-kræftlægemidlet taxol, nogle af vores bedste lægemidler kommer fra naturen.

Dataene afslørede også kemikalier, der påvirker mere end én proces i cellen. Disse forbindelser er mere tilbøjelige til at forårsage bivirkninger og undgås bedst. "Med vores kort, vi kan se disse promiskuøse forbindelser tidligere og fokusere på de gode, " siger Piotrowski.

Undersøgelsen var mulig takket være et tidligere arbejde af Boone, Myers, og Donnelly Center direktør Brenda Andrews, der kortlagde, hvordan tusindvis af gener interagerer med hinanden for at drive fundamentale processer i cellen. Den grundlæggende forudsætning her var, at fjernelse af et gen måske ikke ville gøre noget, fordi der er et backup-system på plads, men fjernelse af to gener fører til en dybtgående effekt. Det er lidt ligesom at spille pick-up sticks, hvor det ikke har nogen effekt at fjerne en pind ad gangen. men fjernelse af to sammen bringer bunken ned, eller gør det stærkere.

I stedet for at se på dobbeltmutanter, denne undersøgelse målte, hvordan enkelte mutanter kombineret med lægemidler for at påvirke cellernes velbefindende. Dette gjorde det muligt for forskere at identificere, hvilken bioproces der er påvirket af et bestemt lægemiddel, derved identificere lægemidlets virkemåde. Skønheden ved det system, som denne internationale, multidisciplinært forskerhold var, at det integrerer alle gener i samme assay for at vurdere adfærden af ​​hele genomet som reaktion på et bestemt lægemiddel i et eksperiment.