Kemi giver en ny forsyning af en lovende kræft- og hiv-behandling

Et lægemiddel isoleret fra en marin skadedyr lover at behandle nogle af verdens mest ubehagelige sygdomme, og forskere ville elske at finde ud af, hvor effektivt det er - hvis bare de kunne få fingrene i mere. Som det står, verdens forsyning af kemikaliet er nede på omkring halvdelen af, hvad den var i 1990'erne, og det er svært at udvinde i tilstrækkelige mængder fra de fjerklædte havdyr, der producerer det.

Nu, Stanford-forskere har fundet en enklere og mere effektiv måde at fremstille denne mere og mere efterspurgte forbindelse i laboratoriet, de rapporterer 6. oktober i journalen Videnskab . Deres nye syntetiske forsyning vil være nok til at fortsætte igangværende forsøg, der tester dets effektivitet som kræftimmunterapi og til behandling af Alzheimers sygdom og HIV, hvortil yderligere levering indtil nu var usikker.

Hovedefterforsker Paul Wender, en professor i kemi og medlem af Stanford ChEM-H, sagde han blev så begejstret for projektet på et tidspunkt, "Jeg tog min laboratoriefrakke på og lavede nogle krystallisationer, "et af de grundlæggende trin i kemi laboratoriearbejde normalt overlades til studerende, ikke fuldgyldige professorer. For ham, det nye papir er resultatet af årtiers arbejde og en lykkelig ulykke i Den Mexicanske Golf for næsten 50 år siden.

Fra tre elefanter til en saltkar

Som mange andre naturligt forekommende kemikalier, der tages i brug som lægemidler, bryostatin blev opdaget efter hvad der i det væsentlige var en fiskeekspedition. I 1960'erne, efter at have haft en vis succes med at udvikle lægemidler fra terrestrisk flora og fauna, videnskabsmænd begyndte at flytte opmærksomheden på livet i havet.

Historien om selve bryostatin begyndte i 1968, da en havbiolog, der arbejdede i den Mexicanske Golf, samlede et væld af marine organismer og sendte dem til National Cancer Institute til analyse. En af disse organismer, Bugula neritina, en skadedyr, der er bedst kendt for at forurene havmiljøer, viste noget løfte som et middel mod kræft. Halvandet årti senere, forskere rapporterede strukturen af ​​den aktive ingrediens, som de døbte bryostatin 1 efter dyrets almindelige navn, brun bryozo.

Desværre, bryostatin 1 er meget svært at finde. Da NCI-forskere gik tilbage og fejede 14 tons B. neritina op, det lykkedes dem at udvinde blot 18 gram bryostatin.

"Det er dybest set tre elefanter, der går ned til en saltryster, " sagde Wender.

Værre, efterfølgende undersøgelser viste, at B. neritina kun producerer bryostatin i dybder større end omkring 10 fod og i varmere hav tættere på ækvator, og kun på bestemte tidspunkter af året. (Faktisk, NCI's 14-tons samling kom fra Californien, fordi efterfølgende prøver fra den Mexicanske Golf viste sig inaktive.) Og selvom der var en måde at syntetisere bryostatin på i laboratoriet, den tog 57 skridt og var ikke særlig effektiv.

Forbedring af naturen

Wender og hans gruppe har arbejdet med bryostatinanaloger - kemikalier inspireret af bryostatin, men ikke helt det samme - siden 1980'erne, men først for nylig begyndt at tænke på, hvordan man selv fremstiller bryostatin i et laboratorium.

"Almindeligvis vi er i gang med at lave kemikalier, der er bedre end de naturlige produkter" såsom bryostatin, sagde Wender. Wender og hans laboratoriums job, med andre ord, er at komme med kemikalier inspireret af naturen, men mere effektivt.

"Men da vi begyndte at indse, at kliniske forsøg, som mange mennesker tænkte på, ikke blev udført, fordi de ikke havde nok materiale, vi besluttede, 'Det er det, vi skal smøge ærmerne op og lave bryostatin, fordi det nu er efterspurgt, " sagde Wender.

Støv laboratoriefrakken af

Efter årtiers erfaring med bryostatinanaloger og to års samordnet indsats, laboratoriet fandt frem til en meget kortere, 29-trins proces og et udbytte på 4,8 procent, titusindvis af gange mere effektivt end at udvinde bryostatin fra B. neritina, og væsentligt enklere og mere effektiv end den tidligere syntetiske tilgang.

"Denne gruppes talent og dedikation muliggjorde en præstation, som mange havde troet umulig, " sagde Wender. "Vi er så heldige at have folk, der ikke er afskrækket af det."

Holdmedlemmerne har nu produceret over 2 gram bryostatin 1, og når produktionen er opskaleret, Wender sagde, de forventer, at producenterne kan producere omkring 20 gram om året, nok til at dække kliniske og forskningsmæssige behov. Det er lidt mere, end der nogensinde blev udvundet fra B. neritina og nok til at behandle omkring 20, 000 kræftpatienter eller 40, 000 Alzheimers patienter.

Resultaterne kan også være en velsignelse for HIV/AIDS-forskningen. I slutningen af ​​september, holdet rapporterede, at en bryostatin 1-analog kunne hjælpe med at vække latente HIV-inficerede celler, gør dem mere modtagelige for angreb af hiv-medicin eller immunsystemet. Med ny indsigt i - og et nyt udbud af - bryostatin 1, Wender sagde, "vi har en mulighed for for alvor at starte en klinisk samtale om at udrydde HIV/AIDS."