HGF-hæmmende makrocyklisk peptid-mekanismer og potentielle kræftteranostika

Hepatocytvækstfaktor (HGF) er et protein, der fungerer som en cellevækstfaktor. Ved at binde til dets receptorprotein MET på cellemembranen, den udøver sine fysiologiske funktioner såsom proliferation og migration af celler, samt reparation og regenerering af væv. For et kræftvæv er imidlertid da det fremmer invasion og overlevelse af kræftceller, det kan spille roller i kræftmetastaser og erhvervelse af resistens mod kræftbekæmpende lægemidler. HGF findes i en forstadieform, inaktiv HGF, i forskellige væv, men forløberen omdannes kun til aktivt HGF i nærheden af ​​kræftceller. På grund af denne grund, molekyler, der selektivt detekterer/inhiberer aktivt HGF, er yderst ønskelige, men er ikke blevet beskrevet hidtil.

Molekylmålrettede lægemidler, der selektivt hæmmer specifikke molekyler, er blevet udviklet og brugt til kræftbehandling og til andre sygdomme. Blandt andre, antistoffer viser høj specificitet for deres målmolekyler, men en af ​​deres ulemper er deres meget høje omkostninger. På den anden side, syntetiske lægemidler er meget billigere, da de kan syntetiseres kemisk, men deres specificitet mod deres målmolekyler er ikke høj. For nylig, der er blevet lagt stor vægt på makrocykliske peptider, som kan vise målspecificitet så højt som antistoffer og alligevel kan være tilgængelig ved kemisk syntese.

Det nuværende samarbejdende forskerhold fra fem institutioner, herunder Kanazawa University, opdagede med succes et makrocyklisk peptid, HiP-8, som binder til den aktive form af HGF for at hæmme dets aktivitet, ved hjælp af PaPID -metoden. HiP-8 er et makrocyklisk peptid bestående af 12 aminosyrerester i en ringlignende geometri (figur 1), binding til aktivt HGF med en meget høj affinitet og hæmning af HGF -binding til dets receptor, MET (figur 1).

Ud over, for at belyse den funktionelle interaktion mellem HiP-8 og HGF, denne undersøgelse anvendte højhastigheds atomkraftmikroskopi (HS-AFM) udviklet ved Kanazawa University, som muliggør visualisering af dynamikken og morfologien i biologiske molekyler (figur 2). Denne undersøgelse viste med succes, at mens et aktivt HGF -molekyle udviste dynamisk adfærd, ved binding af HiP-8, molekylær dynamik af HGF blev stærkt hæmmet. Denne nye opdagelse viser, at et proteinmolekyls meget dynamiske karakter blev hæmmet af et lille molekyle.

Yderligere, billedanalyse ved hjælp af positronemissionstomografi (PET) og radiomærket HiP-8 administreret til mus xenotransplanteret med humant lungekræftvæv, foreslå en mulig anvendelse af HiP-8 til kræftdiagnose. HiP-8 akkumuleres selektivt i kræftvæv med aktivt HGF (figur 3), tyder på, at HiP-8 skulle være nyttig som sonde til PET-billeddannelsesdiagnose. Da HiP-8 hæmmer HGF-aktivitet, det kan også bruges som et anti-cancer molekylært målrettet lægemiddel selektivt for aktivt HGF.

Resultaterne af denne undersøgelse forventes at føre til udvikling af nye PET-diagnostiske metoder med radiotracer HiP-8, et makrocyklisk peptid. HiP-8 er et kandidatmolekyle af et nyt molekylært målrettet lægemiddel, der selektivt kun hæmmer aktivt HGF.