Lægemiddelkandidat formindsker tumor, når den leveres af plantevirusnanopartikler

I et par første omgange, forskere ved Case Western Reserve University og Massachusetts Institute of Technology har vist, at lægemiddelkandidaten phenanthriplatin kan være mere effektiv end et godkendt lægemiddel in vivo, og at en plante-virus-baseret bærer med succes leverer et lægemiddel in vivo.

Triple-negative brystkræfttumorer hos mus behandlet med de phenantriplatin-bærende nanopartikler var fire gange mindre end dem, der blev behandlet enten med cisplatin, et almindeligt og beslægtet kemoterapilægemiddel, eller frit phenantriplatin injiceret intravenøst ​​i kredsløbet.

Forskerne mener, at arbejdet, rapporteret i journalen ACS Nano , er et lovende skridt i retning af kliniske forsøg.

"Vi har muligvis fundet den perfekte bærer til denne særlige lægemiddelkandidat, " sagde Nicole Steinmetz, en assisterende professor i biomedicinsk teknik ved Case Western Reserve, som har brugt 10 år på at studere brugen af ​​plantevirus til medicinske formål.

Hun gik sammen med Stephen J. Lippard, Arthur Amos Noyes professor i kemi ved MIT, og en ekspert i biologiske interaktioner, der involverer platinbaserede kemoterapier.

Platinbaserede lægemidler bruges til at behandle mere end halvdelen af ​​kræftpatienter, der får kemoterapi. To af de mest almindeligt anvendte lægemidler er cisplatin og carboplatin. De danner bifunktionelle tværbindinger med DNA i kræftceller, som blokerer DNA'et fra at transskribere gener og resulterer i celledød, Lippard forklarede.

På trods af udbredt brug, cisplatin har vist sig kun at helbrede testikelkræft, og mange kræftformer har eller udvikler immunitet over for lægemidlet.

Lippards laboratorium ændrede cisplatin ved at erstatte en chloridion med phenanthridin og fandt ud af, at det nye molekyle også binder til DNA. I stedet for at danne tværbindinger, imidlertid, phenanthriplatin binder til et enkelt sted, men blokerer stadig transkription.

Faktisk, hans laboratorium fandt, at phenanthriplatin er op til 40 gange mere potent end traditionelle platiner, når det testes direkte mod lungekræftceller, bryst, knogler og andet væv. Molekylet ser også ud til at undgå forsvarsmekanismer, der formidler resistens.

Men når det injiceres i musemodeller af kræft, lægemiddelkandidaten klarede sig ikke bedre end standard platiner.

Lippard indså, at phenanthriplatin ikke nåede sit mål. Han havde et stofleveringsproblem.

Han fandt en potentiel løsning, mens han besøgte Case Western Reserves campus, og hørte Steinmetz forklare sit arbejde med at undersøge tobaksmosaikvirus (TMV) til medicinafgivelse for mere end et år siden.

"Jeg forestillede mig, at TMV ville være det perfekte køretøj, " sagde Lippard. "Så vi fik en øl og dannede et samarbejde."

Den lange, tynde tobaksmosaikvirus nanopartikler er naturlige til at levere lægemiddelkandidaten til tumorer, sagde Steinmetz, som blev udnævnt af Case Western Reserve School of Medicine.

Viruspartiklerne, som ikke vil inficere mennesker, er hule. Et centralt rør på omkring 4 nanometer i diameter løber langs skallen, og foringen bærer en negativ ladning.

Phenantriplatin er omkring 1 nanometer på tværs og, ved behandling med sølvnitrat, har en stærk positiv ladning. Den trænger let ind og binder sig til den centrale foring.

Nanopartiklernes aflange form får den til at vælte langs kanten af ​​blodkarrene, forbliver ubemærket af immunceller og passerer gennem den utætte vaskulatur af tumorer og akkumuleres indeni. Lidt sundt væv udsættes for det giftige stof.

Inde i tumorer, nanopartiklerne samles inde i de lysosomale rum af kræftceller, hvor de er, i det væsentlige, fordøjet. pH er meget lavere end i det cirkulerende blod, Steinmetz forklarede. Skallen forringes og frigiver phenantriplatin.

Skallen nedbrydes til proteiner og renses gennem metaboliske eller naturlige cellulære processer inden for en dag, mens lægemiddelkandidaten begynder at blokere transkription, fører til større mængder af celledød gennem apoptose end tværbinding af platiner.

Forskerne siger, at levering af phenanthriplatin i tumoren førte til dets forbedrede ydeevne i forhold til cisplatin eller fri phenanthriplatin.

Lippard og Steinmetz fortsætter med at samarbejde, undersøge brugen af ​​dette system til at levere andre lægemidler eller lægemiddelkandidater, brug i andre former for kræft, tilføjelse af midler på ydersiden af ​​skallen for at øge ophobningen inde i tumorer og mere.