Ingen tryllestav påkrævet:Forskere foreslår måde at omdanne enhver celle til en hvilken som helst anden celletype

I eventyr, alt det kræver at forvandle en frø til en prins, en tjener til en prinsesse eller en mus til en hest er bølgen af ​​en tryllestav.

Men i den virkelige verden, at forvandle en levende ting til en anden er ikke så let. Først i de senere år har forskere opdaget, hvordan man gør det, med små individuelle levende celler.

Faktisk, holdet, der fandt ud af det, vandt Nobelprisen, for at opdage, hvordan man tager en almindelig menneskelig hudcelle og transformerer den til en stamcelle - den samme slags celle, som findes i embryoner. Med omhyggelig indsats, sådanne celler kan vokse op til at blive en hvilken som helst anden form for celle i kroppen.

Og i det sidste årti, at tidskrævende transformationsteknik har åbnet døren for opdagelser om mange sygdomme, fra fosterskader til kræft.

Men hvad nu hvis videnskabsmænd kunne skære et skridt væk, og gå direkte fra hudcelle til enhver anden form for celle?

Et nyt papir i Proceedings of the National Academy of Sciences udstikker en måde at gøre det på - og undgå alle de mellemliggende trin involveret i den anden teknik, som producerer inducerede pluripotente stamceller.

I avisen, de udstikker en måde at udnytte det væld af data, der nu er tilgængelige om DNA-aktivitet, og omprogrammer celler direkte. Formlen giver også en plan for at bestemme den optimale kombination af faktorer, og hvornår de skal tilføjes for at udføre denne omprogrammering. Ved at bruge denne formel, forfatterne var i stand til at udlede de faktorer, som det nobelvindende hold opdagede, en proces, der krævede mange års forsøg og fejl.

Konceptet, udviklet af et hold forskere fra University of Michigan sammen med kolleger fra University of Maryland og Harvard University, kombinerer biologisk information om genomstruktur og genekspression med en hel del matematik, ved hjælp af en tilgang kaldet datastyret kontrol. Avisens forfattere inkluderer Roger Brockett, Ph.D. for Harvard og U-M matematikafdelings formand Anthony Bloch, Ph.D.

Selvom papiret udstikker en algoritme til at transformere celler - og med succes forudsiger faktorer, der allerede er kendt for at omprogrammere celler - tester det ikke direkte formlen i laboratoriet. Forfatterne har planer om at teste deres metode yderligere, og håber, at det kan prøves af forskere i Michigan og rundt om i verden.

Hvis det bærer frugt, de forudsiger, at det kan have anvendelser, herunder regenerering af sygt eller tabt væv, og bekæmpelse af kræft.

"Celler i vores krop specialiserer sig naturligt, " siger Indika Rajapakse, Ph.D., U-M bioinformatik- og matematikforskeren, der er seniorforfatter til det nye papir. "Det, vi foreslår, kan være en genvej til at gøre det samme, for at hjælpe enhver celle med at blive en målrettet celletype."

Rajapakse bemærker, at ideen om direkte omprogrammering ikke er ny. I slutningen af ​​1980'erne, et hold ledet af den afdøde videnskabsmand Harold Weintraub forvandlede hudceller direkte til muskelceller ved at bade cellerne i en type molekyle, der tilskyndede visse gener i cellernes DNA til at blive "læst". Rajapakse trænede med Weintraubs kollega Mark Groudine, Ph.D. ved Fred Hutchinson Cancer Research Center.

Den nye model bygger på den idé, ved også at udnytte kraften i disse molekyler, kaldet transkriptionsfaktorer eller TF'er.

Men i stedet for at bade hele cellekulturen i én TF, forskerne sigter mod at målrette celler med specifikke TF'er på bestemte afgørende tidspunkter i deres levetid. De opstiller en matematisk kontrolmodel til at udnytte al den information, der nu kan læres om celler på molekylært niveau, og kombinere det for at kortlægge timingen og sekvensen for injektion af TF'er for at få den ønskede celletype.

"Vi har så mange data nu fra RNA og transkriptionsfaktoraktivitet, og fra Hi-C-data for kromosomkonfiguration, der fortæller os, hvor ofte to stykker kromatin er tæt på hinanden, at vi mener, at vi kan gå fra cellens oprindelige konfiguration til den ønskede konfiguration, " siger Rajapakse.

Hi-C-teknikken lader forskere spore placeringen af, og kontakt mellem, dele af DNA/protein-komplekset kaldet kromatin. Så selvom to gener sidder langt fra hinanden på en lang DNA-streng, de kan komme i tæt kontakt med hinanden, når de sløjfer, foldestrenge ender ved siden af ​​hinanden. Hvis et af disse gener bliver "læst", det kan producere en transkriptionsfaktor, der så sætter gang i "læsningen" af det andet gen, og produktionen af ​​et bestemt protein, der spiller en nøglerolle i at transformere cellen på en eller anden måde.

Mængden af ​​data, der ville komme ud af at analysere disse "topologisk associerede domæner" i kun én celletype, er enorm. Men moderne bioinformatik-teknikker gør det nemmere at forstå det hele.

Den første forfatter af papiret er Scott Ronquist, en ph.d. studerende, der begyndte at arbejde med Rajapakse i Computational Medicine and Bioinformatics afdelingen som bachelor på U-M. Han og tidligere postdoc Geoff Patterson, Ph.D., ledte indsatsen for at bruge genekspression og TAD-data genereret i Rajapakse-laboratoriet og offentligt tilgængelige genekspression og TF-data til at teste deres model. De var i stand til at se mønstre i dataene, der afspejlede tempoet i normal celledifferentiering.

Nu, de arbejder på at teste modellen proaktivt, i laboratoriet hos Max Wicha, M.D., Forbes professor i onkologi ved Michigan Medicine, U-M's akademiske lægecenter, og tidligere direktør for U-M Comprehensive Cancer Center.

"Denne algoritme giver en plan, der har vigtige konsekvenser for kræft, i, at vi tror, ​​at kræftstamceller kan opstå fra normale stamceller via lignende omprogrammeringsveje, " siger Wicha, som er medforfatter på PNAS-avisen. "Dette arbejde har også vigtige implikationer for regenerativ medicin og vævsteknologi, da det giver en plan for generering af enhver ønsket celletype, demonstrerer den også skønheden ved at kombinere matematik og biologi for at opklare naturens mysterier."