Fedtmolekyle i menneskeligt blod styrer malariaparasitters beslutning om at springe til myg

Udtømning af et fedtmolekyle i menneskeligt blod får malariaparasitter til at stoppe med at replikere og forårsage sygdom hos mennesker og i stedet hoppe til myg for at fortsætte transmissionscyklussen, ifølge en ny undersøgelse foretaget af et internationalt forskerhold.

Opdagelsen, udgivet online i Celle 9. nov., besvarer et mangeårigt spørgsmål om, hvad der styrer dette kritiske trin i livscyklussen Plasmodium falciparum , parasitten, der er ansvarlig for omkring en halv million malariadødsfald på verdensplan hvert år. Det kan også åbne døre til nye strategier for malariakontrol og behandling.

Nøglemolekylet, som forskerne identificerede, har det iørefaldende navn lysophosphatidylcholin, eller LPC for kort. Det ser ud til at være en byggesten, som parasitterne bruger til at konstruere nye cellemembraner, når de deler sig, holdet fandt.

"Når LPC er rigeligt, parasitterne formerer sig lykkeligt hos mennesker, sagde J.P. Gerdt, en forskningsstipendiat i Jon Clardys laboratorium ved Harvard Medical School og medførsteforfatter af undersøgelsen. "Når LPC falder, parasitterne kan ikke formere sig længere og forpligte sig til en anden vej."

"Dette er et første store skridt i at dissekere detaljerne om, hvad der foregår, tilføjede Gerdt.

Formålet med forskningen var at belyse de biokemiske motivatorer i Plasmodium 's beslutningstagning. Selvom det er vigtigt, resultaterne vil ikke umiddelbart omsættes til nye terapier, advarede Clardy, Hsien Wu og Daisy Yen Wu professor i biologisk kemi og molekylær farmakologi ved HMS og medtilsvarende forfatter til undersøgelsen.

Ikke desto mindre, Clardy sagde, ved at lokalisere en hidtil ukendt kontrolkontakt, arbejdet foreslår nye måder at forsøge at forhindre Plasmodium-parasitter i at genindtræde i myg og inficere flere mennesker - et vigtigt mål for globale malariaudryddelsesprogrammer.

"Behandling af patienter med antimalariamedicin dræber normalt de replikerende parasitter, men hvis du ikke også blokerer transmission, sygdommen vil aldrig forsvinde fra befolkningen, " sagde co-korresponderende forfatter Matthias Marti, adjungeret professor i immunologi og infektionssygdomme ved Harvard T.H. Chan School of Public Health og professor ved Wellcome Center for Molecular Parasitology ved University of Glasgow.

Nulstilling

Plasmodium parasitter fører komplekse liv.

De passerer ind i mennesker gennem bid af en inficeret Anopheles myg, samles først i leveren og senere i røde blodlegemer, hvor de formerer sig og bryder frem i cyklusser, der forårsager bølger af sygdom.

Til sidst, hvis værten er så heldig at overleve, nogle af parasitterne holder op med at formere sig og følger en anden vej kendt som seksuel forpligtelse eller differentiering. I hvad Gerdt sammenligner med en parasitisk pubertet, de forvandles fra aseksuelle til seksuelle væsner.

Hvis myg bider en inficeret person i denne fase, parasitterne - nu hanner og hunner - rejser tilbage til insekterne og yngler. Transmissionscyklussen begynder på ny.

"Næsten alt, hvad vi forsøger at gøre for at behandle malaria, er på blodstadiet, fordi det er når du ved, at folk har det, " sagde Clardy. "Forskere har lagt flere kræfter på det seneste i at studere transmissionsstadiet i lyset af kampagner for at eliminere malaria."

Selvom det seksuelle engagement er en knudepunkt i malariadynamikken, videnskabsmænd vidste ikke meget om, hvad der foranledigede det. Tre år siden, Marti, dengang lektor ved Harvard Chan School, og studere co-first forfatter Nicolas Brancucci, derefter en postdoc i Martis laboratorium, satte sig for at opdage, om nogen stoffer i menneskelige værter - i stedet for i selve parasitterne - spillede en rolle.

At finde ud af, de kombinerede deres ekspertise inden for parasitologi med Clardy-laboratoriets speciale i at spore kilden til molekylære signaler.

Noget i blodet

Da forskerne dyrkede Plasmodium celler i kolber uden deres sædvanlige bad af humant blodserum, parasitterne sprang over replikation og gik direkte efter seksuelt engagement - antydede, at en kontrolkontakt lurede i det manglende blod.

Næste, forskerne voksede Plasmodium med serum. Som forventet, efter et stykke tid mistede parasitterne lysten til at replikere og begyndte at gennemgå seksuel forpligtelse. Men da holdet tilføjede frisk serum, parasitterne fortsatte med at replikere. De fik virkelig fat i noget fra serumet.

Forskerne besluttede at adskille og studere alle serumkomponenterne for at se, om de kunne identificere molekylet eller molekylerne, der var i spil.

"Serum er så komplekst, ingen ville lave sådan en test, " huskede Marti. "Men det virkede faktisk. Vi fandt en enkelt faktor, der er nødvendig og tilstrækkelig til at regulere seksuelt engagement."

Med hver runde af parasitreplikation, forskerne observerede, at LPC-niveauerne faldt. Da LPC faldt lavt nok, parasitterne skiftede til seksuelt engagement.

Fluorescerende mikroskopi afslørede det Plasmodium celler absorberede LPC fra blodbanen, mens de forberedte sig på at dele sig.

"Parasitterne suger det op, sagde Gerdt.

Forskerne mener, at når parasitterne fornemmer, at deres råvarer er ved at løbe tør, de ændrer strategier.

Forskerne fandt lignende mønstre af LPC-udtømning i en musemodel af malaria. Deres resultater blev yderligere forstærket af blodserumdata fra tidligere offentliggjorte undersøgelser, der viste, at LPC-udtømning er et kendetegn for akut malariainfektion hos mennesker.

Tester vandet

Undersøgelsen er den første til at identificere en faktor i menneskelige værter, der Plasmodium bruges som miljøsensor.

"Dette var overraskende i starten, men når du først ved om det, det giver mening, sagde Marti. Plasmodium er en blodparasit, trods alt, og den rejser gennem mange forskellige miljøer i løbet af sin livscyklus. Det prøver disse miljøer, og i dette tilfælde, det reagerer på reducerede LPC-niveauer i blodet under akut malariainfektion ved at beslutte sig for at flytte ind i myggen."

At flytte fra undersøgelsesresultaterne til en malariaterapi vil ikke være ligetil, sagde Clardy. For eksempel, læger kan ikke blot udtømme LPC for at forhindre parasitterne i at replikere, fordi LPC spiller vigtige roller i kroppen, herunder dannelse af sunde cellemembraner.

Ikke desto mindre, nu hvor de ved "i det mindste det første trin og et par nedstrøms trin" af, hvordan parasitten regulerer transmissionen, Marti sagde, at han forestiller sig nye kombinationsstrategier, der sikkert vil blokere smitte og samtidig behandle de mennesker, der allerede har malaria.

Brancucci er nu på Swiss Tropical and Public Health Institute i Basel.