Tre papirer hjælper med at knække koden for coenzym Q -biosyntese

Coenzym Q (CoQ) er en vital tandhjul i kroppens energiproducerende maskiner, en slags kemisk gateway i omdannelse af mad til mobilbrændstof. Men seks årtier fjernet fra dens opdagelse, forskere kan stadig ikke beskrive præcis, hvordan og hvornår det er lavet.

Dave Pagliarini, direktør for stofskifte ved Morgridge Institute for Research, siger listen over ukendte er skræmmende. Hvordan migrerer den rundt i cellen? Hvordan bliver det brugt op og fyldt op? Hvilke gener og proteiner er ansvarlige for CoQ -dysfunktion? Hvorfor falder dets tilstedeværelse, når folk bliver ældre?

Pagliarini, også lektor i biokemi ved University of Wisconsin-Madison, og hans gruppe er dedikeret til at skære væk på mange af disse vidensgab i CoQ -produktion og til at forstå rollen som CoQ -mangel i menneskelig sygdom. CoQ -mangler er impliceret i snesevis af sygdomme, herunder lever- og lungesvigt, muskelsvaghed, døvhed og mange hjernesygdomme som Parkinsons og lillehjerneataksi. Coenzymet produceres næsten udelukkende i kroppen og er ofte meget vanskeligt at genopbygge gennem kosttilskud.

På denne baggrund, Pagliarini -laboratoriet udvikler nye værktøjer til at belyse CoQ -funktionen, primært ved at finde og definere proteiner, der har en direkte forbindelse til kemikaliet. I den sidste måned, Pagliarinis team har udgivet tre samarbejdspapirer, der samler flere lag af information om celler, hvor proteiner er blevet manipuleret.

"En grundlæggende udfordring i biologien ligger i at forbinde de mange 'forældreløse' proteiner i vores celler med specifikke biologiske processer, såsom CoQ biosyntese, "siger Pagliarini." Når vi har styr på deres funktioner, en anden udfordring er at udtænke måder at manipulere aktiviteten af ​​disse proteiner på, farmakologisk eller på anden måde at kontrollere vigtige biologiske processer og, ultimativt, forbedre sundheden. "

Forskning offentliggjort i tidsskrifterne Cellesystemer (13. december), Molekylær celle (7. december) og Cellekemisk biologi (29. november) alle afslører nye spor til coenzym Q -produktion og funktion.

I Cellekemisk biologi papir, for eksempel, forskergruppen, ledet af Morgridge -forsker Andrew Reidenbach, introducerede et brugerdefineret lægemiddel i deres modelorganisme, gær, der er i stand til at tænde og slukke CoQ -vejen. Denne opdagelse giver forskerne en ny måde at forstå, i en levende organisme, hvordan forskellige niveauer af CoQ påvirker metabolisk funktion.

"Dette system giver os et kraftfuldt nyt værktøj til på en mekanistisk måde at studere, hvordan denne vej fungerer, og hvordan vi kan manipulere det, "Siger Pagliarini." Vi tror nu, at vi kan udvikle en reostatlignende kontrol over vejen, at producere forskellige niveauer af coenzym Q og se, hvad det betyder for forskellige fænotyper og sundhedsresultater i celler. "

Det Cell Systems papir -et fælles ledet projekt med UW-Madison biokemiker Marv Wickens gruppe-undersøger et RNA-bindende protein, der længe har været forbundet med mitokondrier. Men hvilken rolle proteinet egentlig spiller har været svært at sømme. I dette arbejde, ledet af Morgridge -forskerne Chris Lapointe og Jon Stefely, og også i samarbejde med Josh Coon's gruppe, skabt en ny multi-omisk strategi for at identificere dette proteins globale funktion og dets rolle i CoQ-biosyntese. Denne multi-omics tilgang-at gifte sig med proteomik, metabolomics og andre "omics" -værktøjer til at lokalisere et proteins funktion - vil være yderst relevant fremadrettet som værktøj til bestemmelse af fremtidige proteindoelementer, han siger.

Endelig, det Molekylær celle papir kaster lys over proteaser, der lever i mitokondrier, der er designet til at "tygge" andre proteiner. Disse "Pac-man" -lignende proteiner blev engang tænkt til kun at tjene som en slags cellulære skraldespande til at fjerne beskadigede proteiner i mitokondrierne. Dette studie, ledet min Mike Veling, hjalp med at afsløre, at de var langt mere forskelligartede i funktion. I særdeleshed, teamet opdagede en protease, der hjælper et vigtigt CoQ -protein med at "modnes" til sin endelige form.

Pagliarini siger, at alle tre artikler kan have en varig indvirkning på mitokondriel forskning, der går langt ud over CoQ -biologi, give forskere nye metoder til at spore proteinfunktion. Omkring en fjerdedel af alle proteiner i mitokondrier har i øjeblikket ingen tildelt funktion, og mange af dem kunne have en forbindelse til mitokondriel sygdom.

"For coenzym Q, jo mere vi forstår de biosyntetiske trin, der finder sted, og hvilke cellulære processer tænder og slukker dem, jo større odds vi kan manipulere systemet på en måde, der forbedrer kroppens samlede CoQ -produktion, "Pagliarini siger." Dette ville være en fantastisk terapeutisk strategi:I stedet for at tage kosttilskud, som ikke altid får CoQ, hvor det skal være, du kunne tænde de naturlige processer for at bekæmpe sygdomme. "