Genomisk forskning hjælper i bestræbelserne på at forstå, hvordan man behandler dødelige svampeinfektioner

Et forskerhold ledet af en videnskabsmand fra University of Massachusetts Amherst har gjort en betydelig genetisk opdagelse, der kaster lys over brugen af ​​stoffet caspofungin til at behandle en dødelig svampeinfektion, Aspergillus fumigatus, som dræber omkring 100.000 alvorligt immunsvækkede mennesker hvert år.

Normalt inhalerer raske mennesker omkring 50 til 100 sporer af A. fumigatus hver dag, når de er udendørs. "Vores krop gør et fantastisk stykke arbejde med at identificere dem og ødelægge dem," siger UMass Amherst lektor i fødevarevidenskab John Gibbons, hvis mikrobielle genomiklaboratorium studerer svampen.

Men hos mennesker med kompromitteret immunsystem fra kræftbehandling, organtransplantationer, HIV, COVID-19 og andre tilstande kan A. fumigatus forårsage "en virkelig grim infektion, invasiv lungeaspergillose, med en dødelighed på 50%," siger Gibbons. "Og der er en begrænset måde at behandle disse infektioner på."

For at komplicere sagerne, når det gives i høje koncentrationer som behandling for en A. fumigatus-infektion, skaber det anti-svampemiddel nogle gange en "caspofungin paradoksal effekt" [CPE], som øger svampevæksten i stedet for at udrydde den.

I forskning offentliggjort i tidsskriftet Microbiology Spectrum , seniorforfatter Gibbons, Shu Zhao, en tidligere kandidatstuderende i Gibbons laboratoriet, og kolleger beskriver et første vigtigt skridt i bestræbelserne på at forstå, hvornår og hvorfor behandling med caspofungin kan være mere skadelig end gavnlig. Holdet, inklusive videnskabsmænd fra Vanderbilt University, University of Tennessee Science Health Center og University of São Paolo i Brasilien, fuldførte den første genomiske og molekylære identifikation af to gener, der bidrager til den paradoksale effekt i A. fumigatus.

"Dette er en af ​​de første undersøgelser, der anvender genom-wide association (GWA) analyse til at identificere gener involveret i en Aspergillus fumigatus fænotype," hedder det i papiret.

Holdet sekventerede genomet af 67 kliniske prøver, hvoraf omkring halvdelen havde CPE, spottede genetiske forskelle mellem grupperne og brugte derefter GWA, en statistisk metode, til at bestemme, hvordan disse genetiske varianter er forbundet med vækstmønstre ved høje koncentrationer af caspofungin. "Vi identificerede nogle få kandidatgener, som vi troede kunne bidrage til denne paradoksale effekt," siger Gibbons.

Forskerne brugte derefter genteknologien, CRISPR, til at slette disse kandidatgener fra genomet, hvilket skabte gen-deletionsmutanter og gjorde det muligt for forskerne at fastslå, at to af generne var involveret i den paradoksale effekt.

"Det ser ud til, at der er mange gener og mange genetiske varianter, der bidrager til denne fænotype," siger Gibbons. "Vi er ikke færdige endnu. En idé er, at vi potentielt kan generere nye lægemiddelmål, hvis vi finder den fulde samling af gener. Vi forstår ikke mekanismerne endnu."

I sidste ende håber holdet, at de kan bruge DNA-sekventering til at forstå det genetiske grundlag for forskellige fænotyper generelt og til at forudsige kliniske fordele, hvis en patientprøve af A. fumigatus har en genotype, der er forbundet med den paradoksale effekt.

"Det ville være et vigtigt værktøj, der virkelig kunne forbedre behandlingen," siger Gibbons. + Udforsk yderligere

Ændring af CAR T-celleteknik for at bekæmpe svampelungeinfektioner