Forskere identificerer Ku-proteiner som nye co-sensorer af cyklisk GMP-AMP-syntase

Starten af ​​de medfødte immunresponser er afhængig af påvisning af mikrober ved hjælp af flere mønstergenkendelsesreceptorer. Blandt disse receptorer er cyklisk GMP-AMP-syntase (cGAS) blevet identificeret som en vigtig og universel cytosolisk DNA-sensor, der er uafhængig af specificiteten af ​​DNA-sekvensen og/eller celletypen. Imidlertid har tidligere undersøgelser antydet, at bindingsaffiniteten af ​​cGAS til DNA er relativt lav, hvordan den lave bindingsaffinitet mellem cGAS og DNA stadig effektivt medierer de medfødte immunresponser er stort set ukendt.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Cell Reports , afslørede forskere fra Institute of Zoology of the Chinese Academy of Sciences og Yunnan University, at Ku-proteiner fungerer som co-sensorer af cGAS til at regulere cGAS-STING-signalvejen.

Ifølge forskerne gennemgår cGAS ved DNA-binding en aggregering, der fører til aktivering af cGAS. Aktiveret cGAS katalyserer syntesen af ​​den anden messenger cykliske GMP-AMP (cGAMP) fra ATP og GTP. cGAMP binder til og aktiverer adapterproteinet STING, og STING aktiverer downstream-signalering for at producere type I-interferoner og proinflammatoriske cytokiner.

Det skal bemærkes, at den direkte bindingsaffinitet mellem cGAS og DNA er relativt lav; dette rejser en mulighed for, at co-sensorer kan virke sammen med cGAS for at mediere effektiv antiviral signalering.

I denne undersøgelse identificerede forskerne Ku-proteiner som positive modulatorer af den cGAS-medierede signalvej. De demonstrerede, at Ku-proteiner interagerede direkte med cGAS, fremmede cGAS's DNA-bindingsaffinitet, øgede dets kondensation og øgede dets enzymaktivitet til at producere mere cGAMP, hvorved aktiveringen af ​​cGAS-STING-signalvejen blev lettere.

Dette arbejde giver indsigt i at forstå den effektive reguleringsmekanisme af cGAS-medieret medfødt immunsignalering. + Udforsk yderligere

Undersøger medfødt immunitet, cGAS-protein og vores eget beskadigede DNA