Epigenetisk kontrol af transkriptionel stabilitet opretholder identitet og funktion i dopaminerge og serotonerge neuroner

En ny undersøgelse fra forskere ved Karolinska Institutet offentliggjort i Science Advances viser, at inaktivering af et proteinkompleks, der kontrollerer genundertrykkelse, fører til tab af neuronal identitet af dopaminproducerende celler og til motoriske symptomer, der er typiske for Parkinsons sygdom.

Hjernen indeholder et stort antal forskellige neuronale undertyper, som bevarer deres forskellige cellulære identiteter over flere årtier. Udover instruktiv information leveret af transkriptionsfaktorer, der kontrollerer celletypespecifikke genprogrammer, er der også et behov for at opretholde tavshed af transkriptionsprogrammer, der styrer andre cellulære skæbner. Mekanismerne, der regulerer en sådan vedvarende tavshed i modne neuroner, er ikke godt forstået.

"Vores arbejde omhandlede rollen af ​​det Polycomb repressive kompleks 2 (PRC2) og dets associerede histonmodifikation H3K27me3 i opretholdelsen af ​​identitet i differentierede dopaminerge og serotonerge neuroner. Sletning af den obligatoriske PRC2-komponent, Eed, i disse neuroner resulterede i en reduktion i subtypespecifik genekspression og en progressiv svækkelse af dopaminerg og serotonerg neuronal funktion, hvilket fører til adfærdsmæssige underskud, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom og angst," siger professor Johan Holmberg, en forsker tilknyttet Institut for Celle- og Molekylærbiologi.

"Enkeltcelleanalyse afslørede subtype-specifik øget sårbarhed over for tab af PRC2-undertrykkelse i dopaminneuroner af substantia nigra, den befolkning, der også overvejende var ramt af Parkinsons sygdom. Samlet afslører vores resultater, at en PRC2-afhængig ikke-permissiv kromatintilstand er afgørende for at opretholde subtype identitet og funktion af dopaminerge og serotonerge neuroner."

Da begge celletyper er involveret i adskillige psykiatriske lidelser, der kræver en enorm belastning for individer og samfund, er det yderst relevant at forsøge at forstå de grundlæggende mekanismer, der styrer den intakte identitet og funktion. Især er ændringer i PRC2-aktivitet og i H3K27me3-niveauer og distribution blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme, herunder Parkinsons sygdom og med humørsygdomme. Dopaminerge neuroner i substantia nigra i mellemhjernen er også nøglepopulationen, der mister funktion og til sidst dør i PD.

Patogenesen af ​​denne degeneration forbliver stort set ukendt. Den overvejende sporadiske karakter af adskillige neurodegenerative og psykiatriske lidelser nødvendiggør en bedre forståelse af, hvordan epigenetiske mekanismer bidrager til ætiologien af ​​patologiske tilstande i CNS såvel som til normal aldring. Nylige beviser indikerer, at lignende mekanismer kan forklare det funktionelle fald af dopaminneuroner i normal aldring og PD. Det er således muligt, at processen med normal aldring og sygdomsudvikling er relateret og kan involvere tab af vedligeholdelse af neuronal fænotype.

Undersøgelsen blev udført i transgene mus, hvor PRC2-komplekset var blevet specifikt deleteret i enten differentierede dopaminerge eller serotonerge neuroner. Mutante mus blev undersøgt gennem histologi, konfokal billeddannelse, elektrofysiologi, adfærdstest og global analyse af histonmodifikationsoverflod og distribution gennem kromatin-immunpræcipitation efterfulgt af sekventering (ChIP-seq) samt genekspressionsanalyse gennem RNA-sekventering.

"Vores undersøgelse stiller adskillige spørgsmål, som kræver yderligere analyse. Især den specifikke sårbarhed, der er tydelig i de substantia nigra dopaminerge neuroner, er et gådefuldt træk. Også det progressive tab af en yderligere undertrykkende modifikation, H3K9me3, efter inaktivering af PRC2-komplekset kræver yderligere undersøgelse. Et andet træk, som vi ønsker at forstå bedre, er, hvorfor der er en nedregulering af celletypespecifikke gener parallelt med opreguleringen af ​​dereprimerede PRC2-mål. Endelig sigter vi på at undersøge, om de mekanismer, som vi har undersøgt i transgene mus, også er forstyrret og spiller en rolle i ætiologien af ​​neurodegenerative og mentale lidelser." + Udforsk yderligere

Team finder ny mekanisme til heterochromatin-etablering og transkriptionel silencing i risafgrødesvamp