Undersøgelse afkoder dimerisering og antidepressiv genkendelse ved noradrenalintransporter

Noradrenalintransportøren, også kendt som noradrenalintransportøren (NET), er medlem af monoamintransporterfamilien (MATs), som også omfatter serotonintransporter (SERT) og dopamintransporter (DAT). Disse transportører regulerer i fællesskab neurotransmitterkoncentrationer ved synapser og opretholder neurotransmitterbalancen i kroppen.

MAT'er er primære mål for psykostimulerende midler og antidepressiva, og unormal NET-funktion er tæt forbundet med neuropsykiatriske lidelser såsom ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Funktionen af ​​MAT'er reguleres af kolesterol og lipid-medieret oligomerisering. Både NET og SERT har vist sig at være forbundet med kolesterolrige områder i hjernevæv og transficerede cellelinjer.

Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2) fremmer NET-dimerisering og regulerer substratudstrømning. Begrænset strukturel information har imidlertid hindret forståelsen af ​​præcise bindingsmåder af NET med substrater og antidepressiva, mekanismerne for selektiv genkendelse af antidepressiva af tre MAT-undertyper og de præcise mekanismer, hvorved kolesterol og lipider regulerer NET-funktionen og dens oligomeriseringsproces.

I en undersøgelse offentliggjort i Nature , et forskerhold ledet af Eric H. Xu (Xu Huaqiang) og Yang Dehua fra Shanghai Institute of Materia Medica fra det kinesiske videnskabsakademi, ved hjælp af enkelt-partikel kryo-elektronmikroskopi, opnåede otte højopløsningsstrukturer af den humane NET homodimer .

De opnåede strukturer, som de første højopløsningsstrukturer af fuld-længde vildtype humant NET, inkluderede den okkluderede konformation bundet med substrat noradrenalin (NE), apo-tilstanden uden substrat bundet og de udad-åbne konformationer bundet med seks antidepressiva (nisoxetin, amitriptylin, maprotilin, nomifensine, tomoxetin og nefopam) med opløsninger fra 2,9 til 3,4 ångstrøm.

Baseret på disse højopløsningsstrukturer afslørede forskere, at NET danner en homodimer medieret af kolesterol og lipider ved grænsefladen, hvilket repræsenterer en ny mekanisme for transportørdimerisering. De afslørede også, hvordan det native substrat noradrenalin binder sig i den centrale lomme af NET. Derudover viste de, at strukturer med seks forskellige antidepressiva illustrerer overlappende, men distinkte bindingsmåder, hvilket giver subtypeselektivitet i forhold til andre monoamintransportører.

Disse resultater vil, ved betydeligt at fremme forståelsen af ​​NETs struktur, regulering og hæmning, hjælpe strukturbaseret antidepressivt lægemiddeldesign og terapier for neuropsykiatriske sygdomme.

Afsløringerne vedrørende den unikke NET-homodimer-grænseflade og kolesterolafhængig regulering er af interesse for membranprotein- og transporterfelterne og giver et fingerpeg om cellemembranmodellen "lipid raft".

Flere oplysninger: Heng Zhang et al., Dimerization and antidepressant recognition at noradrenalin transporter, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07437-6

Journaloplysninger: Natur

Leveret af Chinese Academy of Sciences