Epigenetisk rheostat afdækker, hvordan genregulering arves og vedligeholdes

Selvom vores genom indeholder et stort repertoire af gener, der er ansvarlige for stort set alle de cellulære og udviklingsmæssige processer, livet kræver, det er den komplekse dans at regulere deres udtryk, der er afgørende for, at genetiske programmer kan udføres med succes. Gener skal tændes og slukkes på passende tidspunkter, eller i nogle tilfælde, aldrig tændt eller slukket overhovedet.

Methylering - tilføjelse af kemiske mærker til DNA - reducerer typisk ekspressionen af ​​methylerede gener. I mange tilfælde, DNA -methylering kan betragtes som vejspærringer på et gen. Jo mere methyleret et gen er, jo mindre sandsynligt er det, at det vil være aktivt. Sådanne genetiske afgrænsninger er kritiske for at sikre, at gener involveret i bestemte udviklingstrin er aktive på det rigtige tidspunkt, for eksempel. Metylering er afgørende for korrekt cellulær funktion, og dens dysregulering er forbundet med sygdomme, såsom kræft hos mennesker. På trods af dens betydning, lidt vides om, hvordan kritiske methyleringsmønstre arves eller vedligeholdes. Whitehead Institute -medlem Mary Gehring og hendes laboratorium har identificeret en mekanisme, der er vigtig for at opretholde methylering, at når den bliver forstyrret, resulterer i demethylering af store dele af Arabidopsis -plantens genom. Deres arbejde er beskrevet i denne uge i journalen Naturkommunikation .

Ved hjælp af et usædvanligt gen i planten Arabidopsis, Gehring driller de mekanismer, der ligger til grund for methylering, fra hinanden. Ved at bryde dette unikke gens "kredsløb", Gehring og Ben Williams, en postdoktor i hendes laboratorium, har fået vigtig indsigt i, hvordan methylering opretholdes, herunder en overraskende konstatering af, at tidligere slettet methylering kan gendannes under visse omstændigheder.

For bedre at forstå methyleringens arvelighed, Gehring og Williams kiggede nøje på en anomali, ROS1 -genet i Arabidopsis -planter, som koder for et protein, der fjerner methylering fra sit eget gen såvel som andre. Tidligere har Gehring og Williams havde fastslået, at ROS1 -methylering faktisk fungerer på den helt modsatte måde fra det eksisterende paradigme - i modsætning til de fleste gener, når en kort sektion af dette gen er methyleret, genet aktiveres faktisk i stedet for inaktiveret. Omvendt hvis det er methyleret, genet tændes. Som resultat, ROS1 kan fungere som en reostat for Arabidopsis -genomet:Når methyleringen stiger, ROS1 tænder og begynder at fjerne methylgrupper, og når methylering falder, ROS1 slukker og reducerer sin demethyleringsaktivitet.

I den aktuelle forskning, Williams ændrede methylering ved ROS1, så dens aktivitet blev koblet fra methyleringsniveauer i genomet, for at se, hvilke virkninger en sådan ændring ville have på methylering i hele genomet. Da han analyserede planternes methylering, det var haywire. Methylering gik tabt i hele genomet og faldt gradvist i efterfølgende generationer, undtagen i en bestemt del af genomet kaldet heterochromatin - genomiske områder, der er stærkt undertrykte. Interessant nok, Williams fandt ud af, at trods ændringen af ​​ROS1 -reguleringskredsløbet, disse heterokromatiske dele af genomet genvinder faktisk deres methylering og nærmer sig fuld methylering af fjerde generation - det samme tidspunkt, hvor resten af ​​genomet har mistet meget af sin methylering.

Forskerne fastslog, at ROS1 -kredsløbet, de afdækkede, er vigtigt for methyleringshomeostase, fordi det forårsager arveligt tab af methylering, når det forstyrres. Og alligevel vender methylering tilbage nogle steder, om end ikke umiddelbart, tyder på, at Arabidopsis anvender flere mekanismer til at opretholde methylering homeostase. Gehring og Williams er fascineret af den forsinkelse i remethylering og arbejder på at identificere årsagen såvel som andre mekanismer, der også kan være på arbejde til at regulere denne kritiske proces.