Forskere opdager proteiner, der holder stamceller i deres udifferentierede tilstand

En særlig klynge af proteiner, der hjælper med at afvikle DNA under celledeling spiller en central rolle i at holde stamceller i deres umodne tilstand, ifølge en ny undersøgelse foretaget af forskere fra UNC School of Medicine.

Studiet, offentliggjort i onlinebladet eLife , belyser stamcellernes grundlæggende biologi, og foreslår et nyt molekylær håndtag til styring af dem. Stamceller har regenerative egenskaber med potentiale til at revolutionere medicin, men det potentiale er stadig langt fra realiseret, fordi man ved for lidt om, hvordan disse celler fungerer. Undersøgelsen peger også på en bedre forståelse af, hvordan kræftceller formår at opretholde hurtig celledeling uden at udløse celledød.

"Undersøgelser som dette hjælper med at forklare den underliggende biologi i hurtigt delende celler og kan informere udviklingen af ​​fremtidige terapier, for eksempel stamcelleterapier eller kræftbehandlinger, "sagde undersøgelses seniorforfatter Jean Cook, Ph.d., professor i biokemi og biofysik ved UNC og medlem af UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Undersøgelsen fokuserede på en klynge af proteiner kaldet minichromosome maintenance (MCM) komplekset, kendt for at være en afgørende faktor for celledeling. En celle forbereder sig delingsprocessen delvist ved at indlæse MCM -komplekser på sine kromosomer. Disse komplekser er nødvendige for at afvikle kromosomalt DNA korrekt under celledeling, så to nye sæt kromosomer - et for hver dattercelle - kan dannes ud fra det originale sæt.

"Hvis MCM -indlæsning ikke blev gennemført med succes inden celledeling, der er risiko for større DNA -mutationer og død for de resulterende datterceller, "sagde studieforfatteren Jacob Matson, en ph.d. -kandidat i Cook -laboratoriet, der udførte de fleste af eksperimenterne i løbet af tre år.

På trods af vigtigheden af ​​MCM -indlæsning, celletyper varierer meget i den tid, de skal forberede sig på celledeling. Stamceller, for eksempel, gennemgå denne forberedende fase - kendt som G1 -fasen i cellecyklussen - i en lille brøkdel af den tid, der bruges af mere modne, "differentierede" celler, såsom, sige, hudceller eller hjertemuskelceller. Hvordan stamceller formår hurtigt at overgå gennem G1 -fasen uden at risikere ufuldstændig MCM -indlæsning og deraf følgende DNA -skade har været et mysterium.

En mulighed er, at stamceller på en eller anden måde opretholder højere MCM -indlæsningshastigheder, så de kan udføre den nødvendige belastning inden for deres kortere G1 -vinduer. At undersøge, forskerne brugte en sensitiv analyse, de udviklede til at måle hastigheden af ​​MCM -indlæsning. De fandt ud af, at stamceller faktisk indlæser MCM -komplekser meget hurtigere end modne, differentierede celler. Faktisk, kemisk at tvinge disse stamceller til at differentiere til mere modne celler bremsede markant de modne cellers MCM -belastningshastigheder markant.

Koblingen af ​​MCM -indlæsning og celledifferentiering fungerede også i den anden retning.

"Fremkaldende langsommere MCM -belastning i stamceller fik dem til at differentiere hurtigere, "Sagde Matson.

Resultaterne tyder på, at MCM -indlæsningshastighed er en vigtig faktor i celleudvikling, og at hurtig MCM -læsning især er noget, stamceller gør for at bevare sig selv i det umodne, stamcellens tilstand.

Resultaterne antyder også, at inducering af hurtig MCM -belastning i mere modne celler kan hjælpe med at gøre dem tilbage til stamceller. "Omprogrammeringen" af almindelige celler til stamceller - kendt som inducerede pluripotente stamceller - udføres nu rutinemæssigt i laboratorier rundt om i verden og ses som en potentiel fremtidig kilde til stamceller til terapier. Men de standardmetoder, der bruges til denne omprogrammering, er ikke så effektive, som forskere gerne vil have.

"Tænkeligt, kunstigt fremskynde MCM -indlæsning ville gøre denne omprogrammeringsproces mere effektiv, "Sagde Cook.

Hun og hendes kolleger forsøger nu bedre at forstå de biologiske mekanismer, hvormed celler flytter deres MCM -ladningshastigheder op eller ned.

UNC -forskerne studerer nu også rollen som MCM -indlæsningshastigheder i kræft. For eksempel, nogle kræftceller er meget tilbøjelige til DNA -fejl ved deling. Cook og kollegaer formoder, at denne "genomiske ustabilitet" i nogle tilfælde skyldes cellernes manglende evne til at øge deres MCM -indlæsningshastigheder, når deres celledeling fremskynder.

Andre kræftceller, især dem med stilklignende egenskaber, kan lykkes med at øge deres MCM -indlæsningshastigheder for at holde sig levedygtige. Hvis så, medicin, der reducerer MCM-ladningshastigheden, kan tvinge sådanne kræftformer til at vokse langsommere, mindre ondartet tilstand, eller endda dræbe dem ved at gøre dem sårbare over for overdreven DNA -skade under celledeling.

Cook tilføjet, "Vi formoder, at hurtig MCM -indlæsning er et vigtigt aspekt af, hvordan kræftceller formår at vokse hurtigt uden at ødelægge deres DNA overdrevent. Det er et mål, der er værd at forfølge."