Bakterieproteiner kaster lys over antiviral immunitet

Et unikt samarbejde mellem to UT Southwestern Medical Center-laboratorier - et der studerer bakterier og et andet der studerer vira - har identificeret to immunproteiner, der ser ud til at være nøglen til at bekæmpe infektioner. Resultaterne, offentliggjort i PLOS Pathogens , kunne føre til nye strategier til behandling af mikrobielle infektioner og endda kræft, sagde forfatterne.

"Ved at studere, hvordan bakterielle proteiner kan fremme viral replikation, opdagede vi nye faktorer, der blokerer virusreplikation i organismer lige fra møl til mennesker," sagde Don Gammon, Ph.D., assisterende professor i mikrobiologi ved UT Southwestern.

Dr. Gammon ledede undersøgelsen sammen med Neal Alto, Ph.D., professor i mikrobiologi og medlem af Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center ved UTSW, og førsteforfatter Aaron Embry, B.A.Sc., en kandidatstuderende forsker mentored i Gammon Lab og Alto Lab.

Dr. Gammons laboratorium bruger molekyler kendt som immununddragelsesproteiner produceret af vira. At studere disse proteiner, som deaktiverer dele af immunsystemet for at tillade vira at replikere i celler, kan kaste lys over, hvordan immunsystemet målretter mod virusinfektioner.

Ligesom virus replikerer nogle bakterier også inde i cellerne i andre organismer ved hjælp af proteiner kendt som effektorer, hvoraf mange forhindrer immunresponser, forklarede Dr. Alto. Identifikation af bakterielle effektorproteiner er et fokus på hans laboratorium.

Drs. Gammon og Alto ræsonnerede, at de ved at kombinere deres ekspertise måske kunne identificere immunmekanismer, som organismer bruger til at tackle både bakterielle og virale infektioner.

De brugte en genetisk teknik til at få mølceller til individuelt at producere 210 bakterielle effektorer, der tilsammen produceres af syv forskellige bakterielle patogener. De testede derefter disse ændrede cellers evne til at tillade replikation med fire typer arbovirus, som er ansvarlige for millioner af menneskelige infektioner hvert år.

Selvom arbovirus typisk overføres af blodsugende insekter, såsom myg, kan de normalt ikke replikere i mølceller.

Ved hjælp af denne metode identificerede forskerne seks effektorer, der gjorde det muligt for alle fire arbovirus at formere sig inde i mølceller. Mens hver af de fire arbovira kunne replikere noget i humane celler, øgede genetisk ændring af humane celler for at producere disse effektorer signifikant viral reproduktion.

Udpegning af blot én af disse effektorer - et protein kaldet IpaH4 isoleret fra en menneskeinficerende bakterie kaldet Shigella flexneri - viste i yderligere eksperimenter, at dette protein forhindrede cellulære immunmekanismer i at forhindre viral replikation ved at nedbryde to proteiner kaldet SHOC2 og PSMC1, som ikke havde tidligere været forbundet med antimikrobiel immunitet.

Fordi både møl- og menneskeceller producerer disse proteiner, sagde Dr. Alto, ser de ud til at være opstået tidligt i evolutionen i en forfader, der er fælles for begge organismer. Disse proteiner spiller således sandsynligvis en bred rolle i medfødt immunitet i mange organismer i hele dyreriget.

Fremtidig forskning i, hvordan SHOC2 og PSMC1 fungerer i immunsystemet, kan føre til nye designs for antibakterielle og antivirale lægemidler, sagde Dr. Gammon. Det kan også bane vejen for nye terapier til behandling af andre sygdomme, herunder kræft, tilføjede han.

Ligesom mølceller, som er naturligt resistente over for replikation af nogle vira, forhindrer visse typer kræftceller også viral reproduktion, hvilket forhindrer effektiv brug af en kræftbehandling kendt som onkolytisk terapi, hvor virusinfektioner bruges til at dræbe kræftceller.

Forskerne planlægger at fortsætte med at studere, hvordan IpaH4-proteinet og nogle andre bakterielle effektorer påvirker antimikrobiel immunitet.

Flere oplysninger: Aaron Embry et al., Udnyttelse af bakterielle effektorproteiner til at afdække evolutionært konserverede antivirale værtsmaskiner, PLOS Pathogens (2024). DOI:10.1371/journal.ppat.1012010

Journaloplysninger: PLoS-patogener

Leveret af UT Southwestern Medical Center