Tumorundertrykkende gener:Kroppens naturlige forsvar mod kræft

TL;DR

Tumorsuppressorgener er kroppens første forsvarslinje mod ukontrolleret celleproliferation. Når de fungerer korrekt, regulerer de cellevækst og reparerer DNA; når de er muteret eller tabt, stiger risikoen for tumordannelse kraftigt.

Gen knyttet til menneskelig kræft

Det menneskelige somatiske genom indeholder tusindvis af gener kodet på 46 kromosomer. DNA bestemmer arvelige egenskaber og disponerer i sjældne tilfælde individer for kræft. Gener koder for proteiner, der orkestrerer celledifferentiering, vækst, reproduktion og lang levetid.

Somatiske mutationer kan producere nye proteiner, der kan være harmløse, gavnlige eller skadelige. Når disse mutationer replikeres, giver de anledning til ondartede tumorer. Muterede tumor-undertrykkende gener forstyrrer cellens sikkerhedstjek, hvilket tillader unormal vækst. Arvelige mutationer såsom BRCA1 og BRCA2 er forbundet med øget risiko for brystkræft, mens tab af funktion i p53 genet er en af de mest almindelige hændelser i solide tumorer.

Tumorundertrykkergener i celledeling

Kernen er cellens kommandocenter, der styrer genekspression og deling. Proto-onkogener fremme normal celleproliferation, hvorimod tumor-undertrykkende gener holder væksten i skak gennem forskellige mekanismer. I den menneskelige krop er der omtrent 250 onkogener og 700 tumor-suppressorgener (2015 EBioMedicine ).

For eksempel kinaseinhibitoren p21CIP undertrykker tumorvækst, reparerer beskadiget DNA og forhindrer apoptose, der kan beskadige sundt væv.

Tumorundertrykkelsesgener og genetiske mutationer

Kræftens genetiske natur betyder, at akkumulerede mutationer over et helt liv øger oddsene for tumorudvikling. Tumor-suppressor-gener kan detektere og reagere på disse ændringer, før en celle deler sig, og udfører vigtige beskyttende funktioner:

• Inhibering af deling af beskadigede celler
• Reparation af muteret eller ødelagt DNA
• Eliminering af defekte celler

p53 protein, kodet på kromosom 17, binder specifikke DNA-regioner for at aktivere p21 protein, som derefter stopper ukontrolleret spredning. APC gen koder for et protein, der overvåger kromosomsegregering; mutationer i APC er stærkt forbundet med kolorektale polypper og cancer.

Tumorundertrykkende gener og celledød

Apoptose, eller programmeret celledød, er kroppens måde at fjerne potentielt farlige celler på. Tumor-suppressorproteiner fungerer som gatekeepere, der udløser apoptose, når skaden er uoprettelig. For eksempel p53 kan dirigere en celle til selvdestruktion. Proto-onkogenet BCL-2 , placeret på kromosom 18, balancerer liv og dødssignaler; mutationer her kan føre til leukæmi og lymfom. TNF genet producerer et cytokin involveret i inflammation og apoptose og kan målrette mod visse tumorceller i makrofager.

Tumorundertrykkende gener og alderdom

Aldring er den tilstand, hvor celler permanent forlader cellecyklussen efter gentagne delinger, hvilket forhindrer ældet eller beskadiget DNA i at blive videregivet. Men hvis senescerende celler fortsætter med at dele sig, kan de fremme tumorvækst. Ældrende celler udskiller også inflammatoriske faktorer, der øger risikoen for aldersrelateret sygdom. Nye terapier har til formål at skubbe ondartede celler ind i ældning og samtidig dæmpe deres inflammatoriske output.

Cyclin-afhængige kinaser (CDK1, CDK2) driver cellecyklusprogression; CDK-hæmmere kan standse splittelse og kan blive kraftfulde værktøjer mod kræft (2015 Molekylær farmakologi ). Alligevel komplicerer tumorheterogenitet udviklingen af universelt effektive CDK-målrettede lægemidler.

Tumorundertrykkende gener og angiogenese

Solide tumorer kræver en dedikeret blodforsyning. Angiogenese - dannelsen af ​​nye kar - er afgørende for tumorvækst og metastaser. Lægemidler, der blokerer angiogenese, er under klinisk undersøgelse og giver en strategi til at udsulte tumorer i stedet for at angribe dem direkte (National Cancer Institute).

PTEN genet aktiverer fosfataser, der hæmmer cellevækst, kontrollerer angiogenese, regulerer cellemigration og fremmer apoptose. Mens s.53 også hæmmer angiogenese, forbliver de præcise mekanismer en aktiv forskningsfront.

Hvad sker der med tumorundertrykkende gener under kræft?

Under tumorprogression kan tumor-undertrykkende gener dæmpes af epigenetiske ændringer, miste funktionel aktivitet eller endda blive slettet fra genomet. For eksempel retinoblastomproteinet (pRB) forhindrer normalt unormal celleproliferation; mutation af RB1-genet vender dets beskyttende rolle, hvilket muliggør ukontrolleret vækst.

Knudsons to-hit-hypotese

Alfred Knudson Jr. formulerede to-hit-hypotesen i 1971 baseret på retinoblastomundersøgelser. Han observerede, at tumorer kun opstår, når begge alleler af RB1-genet er inaktiveret. Mutationen er recessiv, så en enkelt sund kopi kan stadig fungere som en tumorundertrykker.

Typer af menneskelig kræft

National Cancer Institute anslår, at mere end 100 kræfttyper påvirke mennesker. Den hyppigste kategori er carcinom, der opstår i epitelvæv:

• Kirtelvæv :bryst-, prostata- og tyktarmskræft.
• Basalceller :hudkræft, der stammer fra det ydre lag.
• Pladecelleceller :kræft i dybere hudlag og organforinger.
• Overgangsceller :kræft i blære, nyrer og livmoderslimhinder.

Andre udbredte kræftformer omfatter bløddelssarkomer, lungekræft, myelomatose, melanom og hjernetumorer. Det arvelige Li-Fraumeni syndrom, forårsaget af en kimlinje p53 mutation, disponerer bærere for et spektrum af sjældne kræftformer. Tab af funktionel p53 øger markant modtageligheden for forskellige maligniteter.