Forskere giver en ny forklaring på, hvorfor proteinfibre dannes

Alzheimers sygdom skyldes en dysfunktionel stabling af proteinmolekyler, der danner lange fibre inde i hjerneceller. Lignende stabling forekommer ved seglcelleanæmi og gal ko-sygdom.

Forskere ved, at disse ordnede fibre udvikler sig fra en lang række forskellige molekyler, men kan der være en almindelig årsag til at de danner?

I ny forskning, fysikere ved University of Chicago og Université Paris-Saclay antyder, at sådanne proteinfibre er en manifestation af et generelt fysisk princip. Og det princip giver mulighed for nye lægemidler og værktøjer til konstruktion af ønskelige proteinstrukturer. Resultaterne blev offentliggjort tidligere på måneden i Naturfysik .

"Vi har stærke beviser for, at der er et princip, der former, hvordan ting aggregerer, som kan bruges både til at forstå sygdom og ændre den og til at få tingene til at samle sig selv på en måde, vi dikterer, "sagde medforfatter Thomas Witten, Homer J. Livingston professor emeritus i fysik ved UChicago.

Proteiner samles hele tiden. Men for det meste laver de amorfe klatter, der ligner dem i ægdropssuppe. "Vi forsøger at finde ud af, hvad der får nogle molekyler til at samle sig til en fiber i stedet for et glop, "Sagde Witten.

Proteinerne, der danner fibre, er identiske, men uregelmæssige; de passer ikke rent sammen. Witten og hans samarbejdspartner Martin Lenz, en forsker ved Université Paris-Saclay, spekulerede på, om denne uregelmæssighed kan være en nøgle til fiberdannelse. Ved hjælp af computere, Lenz, hovedforfatter af undersøgelsen, udtænkt en matematisk model for at simulere, hvordan identiske, men dårligt passende objekter ville klumpe sig sammen. Han brugte femkanter og andre simple polygoner til at repræsentere det uregelmæssige, fiberdannende proteiner.

"Vi havde ikke et laboratorium og reagensglas. Vi havde bare disse små former, "Sagde Witten.

Forskerne fik polygonernes interaktion til at afhænge af kun to attributter uden at inkorporere andre egenskaber ved virkelige molekyler. Som i en rigtig fiber, alle underenhederne er identiske og uregelmæssige. De er også det, Witten kalder "klæbrig" - de tiltrækker hinanden, men de mærker ikke tiltrækningen, før de rører ved. De "vil" røre, og de får energi, hvis de gør det. Men fordi formerne ikke passer rent sammen, "deres overflader kan ikke røre og føle klæbrigheden og få den energi, medmindre de forvrænger, "Sagde Witten.

Deres tilbøjelighed er at forlænge sig selv så meget som muligt for at maksimere mængden af ​​deres overflade, der er i kontakt. "Men forvrængning koster dem energi, "Sagde Witten." De er nødt til at udøve kræfter for at få overfladerne til at mødes. Så der er en konkurrence mellem den energi, der opnås ved at holde fast, og energiomkostningerne ved forvrængning. "

Simuleringerne foretaget af Lenz legemliggjorde denne konkurrence. Formerne kunne vedhæftes langs enhver overflade. Forskerne varierede graden af ​​klæbrighed i forhold til energiomkostningerne ved forvrængning for hver form og kiggede på de forskellige strukturer, der dannedes på tværs af værdierne. Resultaterne var slående:Uanset hvilken form de brugte, når klæbrighed og energiomkostningerne ved forvrængning var mere eller mindre ens, de fik fibre hver gang.

En yderligere funktion var nødvendig for at danne fibrene. Væksten skulle være irreversibel med hver overflade, der klæber, og som skal holde sig fast. Uden denne irreversible funktion, ses ofte i virkelige molekyler, de lange fibre smeltede til sidst til afrundede klatter.

Forskningen adskiller sig fra den tilgang, forskere, der studerer sygdomme forårsaget af proteinfibre, har taget. "De har udført meget arbejde med detaljerne i de involverede molekyler, og der er stærkt fastholdte ideer om, hvordan disse oplysninger får fibrene til at danne, "Sagde Lenz.

"Vi siger, 'Du behøver ikke et specifikt molekyle:det er et generelt princip.' Det er de skeptiske over for men på trods af deres skepsis de erkender, at vores idé fortjener at blive hørt, "Sagde Witten.

Indtil nu, Lenz og Witten har kun prøvet et lille udvalg af former i to dimensioner. De planlægger at prøve at se, om princippet gælder for vilkårlige former, i tre dimensioner, og abstraher essensen af, hvad der foregår i simuleringerne.

"Vi vil have en teori, der forudsiger ting, som vi derefter kan kontrollere på computeren, en teori, der ikke bruger specifikke træk ved en bestemt partikelform, men bare bruger klæbrigheden og forvrængningen, "sagde Witten." Vi kan muligvis forhindre gal-koen og seglcellefibrene, hvis vi forstår dette princip. Og vi burde kunne bruge princippet til at lave fibre, når de er gavnlige. Bare sæt den rigtige klæbrighed i, læg den rigtige forvrængning, juster alt og få de fibre, vi ønsker. "