Ved at modellere biologiske molekyler over længere tidsskalaer, en ny algoritme kan hjælpe med at forstå sygdomme bedre

Proteiner, biokemiens allestedsnærværende arbejdsheste, er enorme molekyler, hvis funktion afhænger af, hvordan de foldes til indviklede strukturer. For at forstå, hvordan disse molekyler virker, forskere bruger computermodellering til at beregne, hvordan proteiner folder.

Nu, en ny algoritme kan accelerere disse vitale simuleringer, gør dem i stand til at modellere fænomener, der tidligere var uden for rækkevidde. Resultaterne kan i sidste ende hjælpe videnskabsmænd med bedre at forstå og behandle sygdomme som Alzheimers, sagde Emanuel Peter, en kemiker ved Universitetet i Regensburg. Hans arbejde med den nye teknik er beskrevet i denne uge i Journal of Chemical Physics .

Konventionelle simuleringer, ved hjælp af molekylær dynamik og Monte Carlo metoder, har generelt haft succes med at modellere biologiske molekyler som proteiner. For at bestemme, hvordan proteiner folder, simuleringen søger efter konfigurationer, der svarer til lavere og lavere energitilstande. Til sidst, den finder den laveste energitilstand, hvilket giver en stabil fold. Men som simuleringen søger, det kan støde på en konfiguration med en lidt højere energi, som danner en barriere, der hæmmer algoritmen.

Som følge af disse opbremsninger, konventionelle metoder kan kun simulere molekylær adfærd, der forekommer over korte tidsskalaer på et par hundrede mikrosekunder. Mange fænomener, såsom visse proteinfolder eller et lægemiddel, der binder til et potentielt mål, ske i løbet af et par sekunder, minutter eller endda dage. Simulering af så lange tidsskalaer ville tage for meget beregningstid med bare konventionelle tilgange.

For at fremskynde simuleringerne, forskere kan sprøjte energi ind i systemet, som skubber modellen over eventuelle energibarrierer. Men en af ​​de største udfordringer ved disse metoder er at definere de koordinater, der beskriver systemet - som, for eksempel, kan være længden mellem atomer i molekylet, og vinklerne mellem bindinger. Traditionelt, forskere definerer koordinaterne, før de starter simuleringen. Hvert tidstrin langs hver koordinat afhænger af det foregående trin. Men denne afhængighed kan påvirke simuleringen.

Peters nye algoritme undgår denne skævhed. Han fandt et generaliseret koordinatsystem, hvor hvert tidstrin ikke er afhængigt af det foregående trin. "Kun få parametre er nødvendige, og ingen menneskelig intuition er påkrævet, som potentielt kan påvirke simuleringsresultatet, " han sagde.

For at teste den nye algoritme, Peter brugte det til at modellere vand, et peptid kaldet dialanin, foldningen af ​​et andet peptid kaldet TrpCage, og sammenklumpning af amyloid-beta 25-35, som er proteinfragmenter forbundet med Alzheimers sygdom. I hvert tilfælde, hans teknik rapporterer at have fremskyndet simuleringerne. Og simuleringerne af amyloid-beta kunne hjælpe med at forklare, hvorfor Alzheimers har været vanskelig at behandle.

Ved Alzheimers sygdom, amyloid-beta-proteinfragmenter aggregerer sammen, danner hård plak, der opbygges mellem neuroner og forstyrrer dem. Amyloid-beta er også et toksin, fører til neuronal celledød og degeneration af neuronal funktion. De nye simuleringer tyder på, at amyloid-beta kan antage en række strukturer. Denne strukturelle fleksibilitet kan være grunden til, at nogle lægemidler, der forsøger at hæmme aggregering, ikke har haft succes, sagde Peter. Når disse lægemidler binder til amyloid-beta, amyloid-betaen ændrer bare form, så det kan fortsætte med at klumpe sig sammen. Lægemidlet bliver inkorporeret i aggregatet og pladen.

Denne form for strukturel fleksibilitet, kaldet konformationsentropi, er også et nøgletræk i andre peptider, der danner giftige plaques ved sygdomme som Huntingtons sygdom, Type 2 diabetes, og Parkinsons sygdom. Den nye algoritme kunne derfor også være nyttig til at forstå disse andre sygdomme.