Celle stivhed kan indikere, om tumorer vil invadere

Ingeniører på MIT og andre steder har sporet udviklingen af ​​individuelle celler inden for en oprindeligt godartet tumor, viser hvordan disse cellers fysiske egenskaber driver tumoren til at blive invasiv, eller metastatisk.

Teamet udførte eksperimenter med en human brystkræfttumor, der udviklede sig i laboratoriet. Da tumoren voksede og samlede flere celler i løbet af en periode på cirka to uger, forskerne observerede, at celler i det indre af tumoren var små og stive, mens cellerne i periferien var bløde og mere hævede. Disse blødere, perifere celler var mere tilbøjelige til at strække sig ud over tumorlegemet, danner "invasive tips", der til sidst brød ud for at sprede sig andre steder.

Forskerne fandt ud af, at cellerne ved tumorens kanter var blødere, fordi de indeholdt mere vand end dem i midten. Cellerne i midten af ​​en tumor er omgivet af andre celler, der trykker indad, klemmer vand ud af de indre celler og ind i disse celler i periferien, gennem kanaler i nanometerstørrelse mellem dem kaldet gap junctions.

"Du kan tænke på tumoren som en svamp, "siger Ming Guo, adjunkt i maskinteknik på MIT. "Når de vokser, de opbygger trykbelastninger inde i tumoren, og det vil presse vandet fra kernen ud til cellerne på ydersiden, som langsomt vil svulme op med tiden og også blive blødere - derfor er de mere i stand til at invadere. "

Da teamet behandlede tumoren for at trække vand ud af perifere celler, cellerne blev stivere og mindre tilbøjelige til at danne invasive spidser. Omvendt da de oversvømmede tumoren med en fortyndet opløsning, de samme perifere celler hævede og dannede hurtigt lange, grenlignende tips, der invaderede det omgivende miljø.

Resultaterne, som teamet rapporterer i journalen Naturfysik , pege på en ny vej til kræftbehandling, fokuseret på at ændre kræftcellernes fysiske egenskaber for at forsinke eller endda forhindre en tumor i at sprede sig.

Guos medforfattere inkluderer hovedforfatter og MIT postdoc Yu Long Han, sammen med Guoqiang Xu, Zichen Gu, Jiawei Sun, Yukun Hao, Staish Kumar Gupta, Yiwei Li, og Wenhui Tang, fra MIT; Adrian Pegoraro og Yuan Yuan fra Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences; Hui Li fra det kinesiske videnskabsakademi; Kaifu Li, Hua Kang, og Lianghong Teng fra Capital Medical University i Beijing; og Jeffrey Fredberg fra Harvard T. H. Chan School of Public Health i Boston.

Pincet på cellen

Forskere formoder, at kræftceller, der migrerer fra en hovedtumor, er i stand til at gøre det delvis på grund af deres blødere, mere smidig natur, gør det muligt for cellerne at presse sig gennem kroppens labrynthin -vaskulatur og formeres langt fra den oprindelige tumor. Tidligere forsøg har vist dette bløde, vandrende karakter i individuelle kræftceller, men Guos team er det første til at undersøge rollen som cellestivhed i en helhed, udvikler tumor.

"Folk har set på enkeltceller i lang tid, men organismer er flercellede, tredimensionelle systemer, "Guo siger." Hver celle er en fysisk byggesten, og vi er interesserede i, hvordan hver enkelt celle regulerer sine egne fysiske egenskaber, som cellerne udvikler sig til et væv som en tumor eller et organ. "

Forskerne brugte nyligt udviklede teknikker til at dyrke sunde menneskelige epitelceller i 3D og transformere dem til en human brystkræfttumor i laboratoriet. I løbet af den næste uge, forskerne så på, hvordan cellerne multiplicerede og samledes til en godartet primær tumor, der omfattede flere hundrede individuelle celler. Flere gange i løbet af ugen, forskerne infunderede det voksende antal celler med plastpartikler.

De undersøgte derefter hver enkelt celles stivhed med optisk pincet, en teknik, hvor forskere retter en meget fokuseret laserstråle mod en celle. I dette tilfælde, holdet trænede en laser på en plastikpartikel i hver celle, fastgørelse af partiklen på plads, derefter påføre en let puls i et forsøg på at flytte partiklen inden i cellen, meget gerne ved at bruge pincet til at vælge en æggeskal ud af den omgivende æggeblomme.

Guo siger, i hvilken grad forskere kan flytte en partikel, giver dem en idé om stivheden i den omgivende celle:Jo mere modstandsdygtig partiklen er mod at blive flyttet, den stivere en celle skal være. På denne måde, forskerne fandt ud af, at de hundredvis af celler i en enkelt godartet tumor udviser en gradient af stivhed samt størrelse. De indre celler var mindre og stivere, og jo længere cellerne var fra kernen, jo blødere og større de blev. De blev også mere tilbøjelige til at strække sig ud fra den sfæriske primære tumor og danne grene, eller invasive tips.

For at se, om ændring af cellernes vandindhold påvirker deres invasive adfærd, holdet tilføjede lavmolekylære polymerer til tumoropløsningen for at trække vand ud af celler, og fandt ud af, at cellerne skrumpede, blev mere stiv, og var mindre tilbøjelige til at migrere væk fra tumoren - et mål, der forsinkede metastase. Når de tilføjede vand for at fortynde tumoropløsningen, cellerne, især i kanterne, hævede, blev blødere, og dannede invasive tips hurtigere.

Som en sidste test, forskerne fik en prøve af en patients brystkræfttumor og målte størrelsen af ​​hver celle i tumorprøven. De observerede en gradient, der lignede det, de fandt i deres lab-afledte tumor:Celler i tumorens kerne var mindre end dem, der var tættere på periferien.

"Vi fandt ud af, at dette ikke kun sker i et modelsystem - det er virkeligt, "Guo siger." Det betyder, at vi muligvis kan udvikle en behandling baseret på det fysiske billede, at målrette cellestivhed eller størrelse for at se, om det hjælper. Hvis du gør cellerne stivere, de er mindre tilbøjelige til at migrere, og det kan potentielt forsinke invasionen. "

Måske en dag, han siger, læger kan muligvis se på en tumor og baseret på cellens størrelse og stivhed, indefra og ud, være i stand til med sikkerhed at sige, om en tumor vil metastasere eller ej.

"Hvis der er en etableret størrelse eller stivhedsgradient, du kan vide, at dette vil forårsage problemer, "Guo siger." Hvis der ikke er nogen gradient, du kan måske roligt sige, at det er fint. "