Ultralyd kan selektivt dræbe kræftceller

En ny teknik kunne tilbyde en målrettet tilgang til bekæmpelse af kræft:lavintensitetsimpulser ved ultralyd har vist sig selektivt at dræbe kræftceller, mens normale celler efterlades uskadte.

Ultralydbølger - lydbølger med frekvenser højere end mennesker kan høre - har været brugt som kræftbehandling før, omend i en bred børste tilgang:højintensitetsudbrud af ultralyd kan varme væv op, dræber kræft og normale celler i et målområde. Nu, forskere og ingeniører undersøger brugen af ​​lavintensitets pulserende ultralyd (LIPUS) i et forsøg på at skabe en mere selektiv behandling.

En undersøgelse, der beskriver effektiviteten af ​​den nye tilgang i cellemodeller, blev offentliggjort i Anvendt fysik bogstaver den 7. januar Forskerne bag arbejdet advarer om, at det stadig er foreløbigt - det er stadig ikke blevet testet i et levende dyr, endsige i et menneske, og der er stadig flere vigtige udfordringer at tage fat på - men resultaterne indtil nu er lovende.

Forskningen begyndte for fem år siden, da Caltechs Michael Ortiz, Frank og Ora Lee Marble Professor i luftfart og maskinteknik, fandt sig selv overvejer, om de fysiske forskelle mellem kræftceller og raske celler - ting som størrelse, cellevægstykkelse, og størrelsen af ​​organellerne i dem - kan påvirke, hvordan de vibrerer, når de bombarderes med lydbølger, og hvordan vibrationerne kan udløse kræftcelledød. "Jeg har mine øjeblikke af inspiration, ”Siger Ortiz skævt.

Og så byggede Ortiz en matematisk model for at se, hvordan celler ville reagere på forskellige frekvenser og pulser af lydbølger. Sammen med dengang kandidatstuderende Stefanie Heyden (Ph.D. '14), hvem er nu på ETH Zürich, Ortiz offentliggjorde et papir i 2016 i Journal of the Mechanics and Physics of Solids, der viste, at der var et hul i de såkaldte resonante vækstrater for kræftfremkaldende og raske celler. Det hul betød, at en omhyggeligt afstemt lydbølge kunne, i teorien, få kræftcellernes cellemembraner til at vibrere til det punkt, at de sprængte, mens de efterlod raske celler uskadte. Ortiz kaldte processen "oncotripsy" fra det græske onkos (for tumor) og tripsy (for brud).

Spændt over resultaterne, Ortiz ansøgte om og modtog finansiering til at fortsætte forskningen gennem Caltechs Rothenberg Innovation Initiative (RI2), et begavet program lanceret med finansiering fra afdøde Caltech -kurator Jim Rothenberg og hans kone, Anne Rothenberg, at støtte forskningsprojekter med et stort kommercielt potentiale. Ortiz rekrutterede også doktorand Erika F. Schibber (MS '16, Ph.d. '19), hvis forskning involverede undersøgelse af vibrationer på satellitter, at arbejde med projektet.

Ortiz inviterede derefter Mory Gharib (Ph.D. '83), Hans W. Liepmann Professor i luftfart og bioinspireret teknik, at deltage i et møde i hans forskningsgruppe. Gharib, en produktiv opfinder, har stået bag mange forskningsudviklinger fra laboratoriet til markedet. For eksempel, en protesepolymerhjerteventil, han designede, blev implanteret i et menneske for første gang i juli, og han skabte også en smartphone -app til overvågning af hjertesundhed; et øjeimplantat, han designet til at forhindre glaukomrelateret blindhed, er blevet implanteret i mere end 500, 000 patienter siden 2012.

Interesseret i projektet, Gharib lagde ideen til en af ​​sine rådgivere, David Mittelstein. Som kandidatstuderende i MD-Ph.D. Program, der drives af Caltech og Keck School of Medicine of USC, Mittelstein arbejdede allerede på den førnævnte protetiske polymerventil med Gharib. Men, i oncotripsy -projektet, han så muligheden for at deltage i forskning fra dens teoretiske opfattelse til dens bevis for koncept.

"Mory og Michael gav mig virkelig mulighed for at tage føringen i dette projekt, designe og bygge måder at teste Michaels teori i den virkelige verden, "siger Mittelstein, som vil forsvare sin afhandling ved Caltech i midten af ​​februar, inden han tager tilbage til USC for at afslutte sin medicinske uddannelse.

Mittelstein samlede et team til at tackle projektet, rekruttering af ultralydsekspert Mikhail Shapiro, professor i kemiteknik ved Caltech. Shapiro udviklede for nylig et system, der gør det muligt for ultralyd at afsløre genekspression i kroppen og har designet bakterier, der reflekterer lydbølger, så de kan spores gennem kroppen via ultralyd.

I Shapiro Lab, Mittelstein begyndte at udsætte hepatocellulært karcinom, en almindelig leverkræft, til forskellige frekvenser og pulser af ultralyd, og måling af resultaterne.

I mellemtiden, Caltech -tillidsmand Eduardo A. Repetto (Ph.D. '98) introducerede Ortiz for Peter P. Lee, formand for Institut for Immuno-Onkologi i City of Hope, et kræft- og forskningscenter i Duarte. Som læge-videnskabsmand, Lee brænder for at få nye behandlinger til patienter. "Da jeg hørte om det, Jeg syntes, det var spændende, og at hvis det virkede, kunne være en revolutionerende måde at behandle kræft på, "Siger Lee. Andre City of Hope -forskere, herunder postdoc Jian Ye og onkolog M. Houman Fekrazad, sluttede sig også til projektet.

Med yderligere finansiering fra Amgen og Caltech - City of Hope Biomedical Research Initiative, Mittelstein byggede et pilotinstrument i City of Hope for at spejle det i Caltech, gør det muligt for hans kolleger der at teste prøver uden at skulle transportere dem frem og tilbage mellem Duarte og Pasadena. Over tid, Lee og hans team i City of Hope udvidede repertoiret af kræftcellelinjer, der testes, tegning af prøver fra mennesker og mus til at omfatte tyktarm og brystkræft. De testede også en række sunde menneskelige celler, herunder immunceller at kontrollere, hvordan behandlingen påvirker disse celler.

Håbet, Lee siger, er, at ultralyd vil dræbe kræftceller på en bestemt måde, der også vil engagere immunsystemet og vække det til at angribe eventuelle kræftceller, der er tilbage efter behandlingen.

"Kræftceller er ret heterogene, selv inden for en enkelt tumor, "Lee forklarer, "så det ville være næsten umuligt at finde en række indstillinger for ultralydet, der kunne dræbe hver eneste kræftcelle. Dette ville efterlade overlevende celler, der kunne få en tumor til at vokse frem igen."

Mere end 50 millioner celler dør i din krop hver dag. De fleste af disse dødsfald opstår, når celler simpelthen bliver gamle og dør naturligt gennem en proces kaldet apoptose. Sommetider, imidlertid, celler dør som følge af infektion eller skade. Et sundt immunsystem kan fortælle forskellen mellem apoptose og skade, ignorerer førstnævnte, mens han skynder sig til sidstnævnte sted for at angribe eventuelle invaderende patogener.

Hvis ultralyd kan bruges til at forårsage celledød på en måde, som kroppens immunsystem anerkender som skade, i stedet for som apoptose, dette kan føre til, at stedet for tumoren bliver oversvømmet med hvide blodlegemer, der kan angribe de resterende kræftceller.

Indtil nu, al test er udført i cellekulturer i petriskåle, men Caltech - City of Hope -teamet planlægger at udvide testen til solide tumorer og, til sidst, levende dyr. Tilbage i Ortiz -laboratoriet, Schibber brugte resultaterne af laboratorietestene til at forfine de matematiske modeller, grave dybere for at sikre, at forskerne præcist forstår, hvordan lydbølgerne dræber kræftcellerne.

"Vi lærer mere om, hvordan forskellige kræftceller vibrerer og får skader i mange cyklusser af isolering, en proces, vi kalder 'celletræthed, siger Schibber, som forsvarede sit speciale om emnet i 2019 og nu er postdoktor i luftfart på Caltech. I Shapiros laboratorium, Mittelstein fandt ud af, at dannelsen af ​​små bobler (en proces kaldet kavitation), der også kunne forårsage nogle af skaderne. Sammen, disse udviklinger giver et konceptuelt grundlag for at forstå de tendenser, der observeres i eksperimenterne.

Mittelstein håber at blive involveret i projektet efter sit afhandlingsforsvar, men, over alt andet, er ivrig efter at se forskningen fortsætte og en dag føre til en effektiv kræftbehandling.

"Dette er et spændende proof-of-concept for en ny form for kræftbehandling, der ikke kræver, at kræften har unikke molekylære markører eller skal placeres adskilt fra raske celler, der skal målrettes. I stedet kan vi muligvis målrette mod kræftceller baseret på deres unikke fysiske egenskaber, " han siger.

Det Anvendt fysik bogstaver papiret har titlen "Selektiv ablation af kræftceller med lav intensitet pulserende ultralyd." Medforfattere omfatter Caltech-bachelorstuderende Ankita Roychoudhury og Leyre Troyas Martinez, en bachelorstuderende, der arbejder på et Caltech Summer Undergraduate Research Fellowship (SURF).